Développement et validation in vitro d'une procédure d'immunoépuration destinée à l'élimination spécifique de la bêta-2 microglobuline à partir de sang total chez les patients insuffisants rénaux chroniques dialysés : une approche thérapeutique potentielle pour prévenir et traiter l'amyloïdose associée à la dialyse périodique

par Laurent Vallar

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Claude Rivat.

Soutenue en 1996

à Nancy 1 .


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  • Résumé

    Le traitement palliatif de l'insuffisance rénale par dialyse périodique a très fréquemment pour conséquence à long terme l'apparition d'une nouvelle forme d'amyloïdose caractérisée par la formation de dépôts protéiques constitués en grande partie de bêta-2 microglobuline (bêta 2-M). Ces dépôts ont une affinité élective principalement pour les structures ostéoarticulaires, et sont associés à des manifestations cliniques souvent douloureuses et parfois très invalidantes. La pathogénie de l'affection est encore mal connue mais un rôle important est attribué à la rétention massive et prolongée de la bêta 2-M qui est observée chez tous les dialysés chroniques. Il semble donc qu'une élimination intensive de la bêta 2-M pourrait certainement permettre de ralentir la progression de la maladie, voire même de prévenir son apparition. Dans ce contexte, la technique d'immunoépuratlon par voie extracorporelle constitue une approche thérapeutique tout à fait séduisante. Une procédure d'immunoadsorption de la bêta 2-M a été mise au point au stade du laboratoire. Pour ce faire, six anticorps monoclonaux et des anticorps polyclonaux, tous dirigés contre la bêta 2-M humaine, ont été développés, puis soumis à un examen attentif de leur spécificité et de leurs capacités de fixation et de désorption dans les conditions dynamiques caractéristiques de la chromatographie liquide basse pression. Des immunoadsorbants ont été préparés en immobilisant un des anticorps monoclonaux, sélectionné sur la base de ses excellentes propriétés de ligand d'affinité, sur divers supports chromatographique activés au bromure de cyanogène, Ces matrices, constituées de microparticules d'agarose réticulé (Sepharose® 6 MB) ou de fibres creuses de Cuprophane™ (hémodialyseurs) ou de polystjffone revêtu d'hydroxyéthylcellulose (modules TRIO-purifier®), ont été choisies en raison de leur hémocompatibilité potentielle. Une analyse comparative de leur efficacité d'épuration a montré que les supports d'affinité à base de Sepharose® 6 MB étaient les plus performants du point de vue de la capacité d'adsorption, de la spécificité et de la stabilité. A partir de ces systèmes, une procédure d'immunoadsorption a été développée, et ses modalités optimales d'utilisation ont été définies avec précision. Le dispositif a ensuite été validé lors d'une étude réalisée in vitro en présence de sang total. Il a été montré à cette occasion que 80 à 85 µg de bêta 2-M par milligramme d'anticorps immobilisés pouvaient être extraits de façon spécifique et sans perturbation majeure de la numération et de la formule sanguines. Au regard de ses performances tout à fait encourageantes, la technique pourrait potentiellement être utilisée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dialysés pour éliminer la bêta 2-M à partir de sang total directement au cours des séances d'hémodialyse. La faisabilité et l'efficacité à long terme d'un tel traitement devront être démontrées lors d'une phase ultérieure d'expérimentation clinique.

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