Synthèses d'analogues de lécithines : caractérisations physico-chimiques et biologiques

par Dimitrios Papadopoulos

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claude Selve.

Soutenue en 1996

à Nancy 1 .


  • Résumé

    La préparation des composés mimes de la structure des phosphatidylcholines (lécithines), en remplaçant les deux fonctions ester par des liaisons de type amide et une des chaînes grasses hydrogénées par une chaîne fluorée, est l'objectif de ce travail. Les amides, moins facilement hydrolysables que les esters, et les chaînes fluorées peuvent apporter des qualités originales et intéressantes pour une éventuelle utilisation dans divers domaines dont le domaine biomédical. La conception de ces mimes est basée sur le principe de la synthèse modulaire. L'acide 3-hydroxy-2-hydroxyméthyl-2-méthylpropionique est utilisé pour remplacer le glycérol dans son rôle de molécule pivot entre les chaînes hydrophobes et la tête polaire. Une première liaison amide s'effectue avec une amine grasse hydrogénée ou fluorée. L'activation sélective d'une des deux fonctions alcool restantes sur la molécule pivot permet sa substitution par le groupe azide (N3). La réduction de l'azide en amine primaire offre le substrat pour la formation d'une deuxième liaison amide, par couplage avec un acide gras hydrogéné ou fluoré. Les diamides, ainsi formés, hydrogénés ou mixtes sont des structures analogues des "céramides". L'addition du groupe "phosphocholine" sur les analogues céramides s'avère difficile, probablement à cause de la présence des groupes amides. Une autre stratégie de synthèse est adoptée et la phosphorylation se fait avant la réduction du groupe azide. Celui-ci apporte un renfort à la nucléophilie de l'alcool. Ainsi le 2- bromoéthyldichlorophosphate -précurseur du groupement phosphocholinique- se greffe sur les β-amido-γ-azido-alcools avec des rendements corrects. Après hydrolyse de la liaison P-Cl restante et le traitement du diester phosphorique bromé par la triméthylamine, les azido-Iysolécithines analogues ont été récupérées. La réduction de l'azide produit les amino-Iysolécithines. Sur ces dernières un acide gras, hydrogéné ou fluoré, est couplé. Des composés, hydrogénés et mixtes, mimes des lécithines sont ainsi préparés. L'étude physico-chimique des produits synthétisés montre que les azido- et les amino-lysolécithines ont des propriétés de surface analogues à celles des produits naturels. Par contre les composés mixtes ont un comportement, tant en activité de surface qu'en ce qui concerne l'apparition de phases en présence d'eau, relativement original. Ces composés se révèlent toxiques vis-à-vis des cellules malignes (U937). Leur toxicité se manifeste par apoptose, à des concentrations inférieures à 2 10-⁴ M, et par nécrose au delà de cette concentration. En outre, les produits fluorés présentent des taux d'apoptose plus importants que leurs analogues hydrogénés à concentration équivalente. Les résultats physico-chimiques et biologiques encouragent à poursuivre des études plus complètes à propos de ces molécules.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (132 p.)
  • Annexes : Bibliogr. (186 réf.)

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