Synthèses d'analogues substitués en position 3 du β-hydroxamate de l'acide D-aspartique, nouvel agent antitumoral et antirétroviral

par Fabienne Burgat Charvillon

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie organique

Sous la direction de Roger Amouroux.

Soutenue en 1996

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Roger Amouroux.


  • Résumé

    Le beta-hydroxamate de l'acide d-aspartique possede des activites antitumorales et antiretrovirales interessantes. Dans le but d'augmenter son efficacite et de contribuer a la comprehension de son mecanisme d'action, la synthese de ses analogues substitues en position 3 par des groupes methyle, hydroxyle et par un atome de fluor, a ete entreprise. L'obtention de ces monohydroxamates a ete envisagee a partir des diesters des acides aspartiques correspondants. Ces diesters precurseurs ont ete synthetises par amenagement fonctionnel de composes du pool chiral comme l'acide tartrique ou l'acide malique. Ces syntheses impliquent essentiellement l'utilisation d'intermediaires symetriques tels que les epoxydes ou les sulfates cycliques, leur ouverture par differents nucleophiles et des reactions de substitution stereoselectives. Le 3-methyl-aspartate d'ethyle (2r,3r) et les 3-hydroxy-aspartates d'ethyle (2r,3r) et (2r,3s) ont ainsi ete obtenus. Leur transformation en hydroxamates, realisee en une seule etape par action de l'hydroxylamine en milieu alcalin, pose des problemes de regioselectivite. L'etude mecanistique de cette transformation a mis en evidence la formation d'un intermediaire de type n-hydroxysuccinimide et permet d'expliquer les resultats obtenus. Ce probleme de regioselectivite a ete resolu en effectuant la transformation sur le monester beta obtenu a partir du diester via le diacide. Ces trois monohydroxamates ont ete testes in vitro sur diverses cellules transformees. D'apres les resultats preliminaires, il semblerait que la configuration en position 3 puisse jouer un role sur le maintien de l'activite. Pour le cas des analogues fluores, les syntheses du 3-fluoro-aspartate d'ethyle (2r,3s) et du 3-fluoro-aspartate d'isopropyle (2r,3r) ont ete realisees. L'hydrolyse acide de ces esters a permis l'obtention, pour la premiere fois, d'acides 3-fluoro-aspartiques optiquement actifs. Leur transformation en hydroxamates n'a pas ete entreprise dans le cadre de ce travail


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Informations

  • Détails : 1 vol. (203 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 198-203

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
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