Biomodulation du 5-fluorouracile par l'acide folinique et recherche des facteurs de prediction de la sensibilite tumorale a cette association

par STEPHANE CHERADAME

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. VIDAL.

Soutenue en 1996

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Le principal effet cytotoxique du 5-fluorouracile (5fu) s'exerce par inhibition de la thymidylate synthetase (ts). La formation d'un complexe ternaire intracellulaire entre la ts, un anabolite du 5fu le fluorodeoxyuridine monophosphate (fdump) et un folate reduit, le 5,10-methylenetetrahydrofolate (ch2fh4), bloque la synthese de thymidine et donc la formation d'adn. L'acide folinique (af) potentialise l'effet du 5fu en augmentant le pool intracellulaire de ch2fh4. Une concentration optimale de ch2fh4 sous forme polyglutamatee via la folylpolyglutamate synthetase (fpgs) est necessaire pour une inhibition maximale de la ts. Le 5fu est catabolise par la dihydropyrimidine deshydrogenase (dpd), qui diminue la concentration intratumorale de fdump. Les objectifs de cette etude etaient de tester sur des lignees cellulaires tumorales et des biopsies tumorales de patients, la valeur predictive des activites ts, dpd, fpgs et du ch2fh4 vis a vis de la sensibilite au 5fu et a l'af. Dans les lignees cellulaires, la fpgs est le seul facteur predictif de la sensibilite au 5fu seul ou en presence d'af. L'effet potentialisateur de l'af sur le 5fu est d'autant plus important que le taux de ch2fh4 de base et l'activite fpgs basale sont eleves. Le ch2fh4 intratumoral n'est pas le facteur limitant de l'effet potentialisateur. Dans les tumeurs orl, les patients repondeurs au 5fu ont un taux de ch2fh4 plus eleve et une activite dpd normalisee (dpdtumorale/dpdtissu sain) plus faible que les patients resistants. Au dessus de 1,6 pmole/mg de proteine de ch2fh4, tous les patients sont repondeurs au traitement. Au dessous de 1,6 pmole/min/mg de proteine 52% des patients sont resistants au traitement. Dans le cas des metastases hepatiques de cancers colorectaux, les patients resistants au 5fu ont une activite fpgs plus faible que les repondeurs. 96% des metastases hepatiques dont l'activite fpgs < 1,1 pmole/min/mg de proteine ou dont l'activite ts > 0,32 pmole/min/mg de proteine, sont resistantes a une chimiotherapie a base de 5fu - af


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  • Détails : 262 P.
  • Annexes : 324 REF.

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