Proteine kinase ck2 et proliferation cellulaire

par JEAN-KARIM HERICHE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de C. COCHET.

Soutenue en 1996

à Grenoble 1 .


  • Résumé

    La proteine kinase ck2 est une serine/threonine kinase dont la sous-unite catalytique (ck2a) est souvent associee a une sous-unite regulatrice (ck2b) au sein d'un tetramere a#2b#2. Bien que sa fonction et sa regulation ne soient pas connues, on suppose qu'elle participe au controle de la proliferation cellulaire. Un signal mitogene majeur dans de nombreux types cellulaires est forme par l'activation sequentielle des trois kinases raf/mek1/mapk. Nous nous sommes donc demandes si la ck2 pouvait etre connectee a cette voie de transduction du signal proliferatif. Pour cela, nous avons suivi une demarche a base de transfections et d'experiences in vitro en utilisant des mutants des proteines impliquees. Nous avons ainsi pu montrer qu'une population de ck2a independante de ck2b presente les caracteristiques d'un nouveau substrat pour raf. En effet, ck2a est phosphorylee et inhibee en presence de raf actif in vitro et in vivo et la presence de ck2b empeche cette phosphorylation. Nous avons egalement montre que ck2a peut s'associer a mek1 et inhiber son activation par le serum. Cet effet de ck2a sur mek1 passe par l'association de ck2a avec la phosphatase pp2a car un mutant de ck2a incapable de s'associer a la phosphatase n'a plus d'effet sur mek1. L'inhibition de mek1 par ck2a correle avec une forte inhibition de la croissance clonale des cellules en presence de ck2a. De plus, le complexe ck2a/pp2a est dissocie en reponse au pdgf in vivo et par raf in vitro, suggerant que ce complexe est bien un regulateur physiologique de mek1 et de la proliferation cellulaire. Enfin, en exploitant les analogies entre ck2a et la serine/threonine kinase apparentee gsk-3, nous avons egalement trouve que ck2a pouvait etre un substrat associe de la tyrosine kinase abl. La signification biologique de cette association est discutee


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  • Détails : 127 P.
  • Annexes : 150 REF.

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