Activation des proteines g heterotrimeriques par couplage a un recepteur ou par mutation ponctuelle : role dans la transduction du signal mitogenique dans les cellules endocrines

par Olivier Chabre

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de E. CHAMBAZ.

Soutenue en 1996

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Des mutations ponctuelles activatrices de gs alfa ont ete decrites dans des tumeurs hypophysaires et thyroidiennes, et des mutations homologues de gi2 alfa ont egalement ete rapportees dans des tumeurs corticosurrenaliennes humaines. Nous avons recherche ces mutations par pcr et hybridation allele-specifique a des sondes oligonucleotidiques. Aucune mutation de gs alfa n'a ete retrouvee dans 24 tumeurs thyroidiennes de rat, et aucune mutation de gi2 dans 16 tumeurs corticosurrenaliennes humaines. Ceci suggere que ces mutations ne jouent pas de role important dans la tumorigenese de ces glandes endocrines. Pour etudier le role oncogenique de gq, nous avons cree la mutation r183c dans le gene de gq alfa, et nous demontrons qu'elle entraine une activation constitutionnelle de son effecteur, la phospholipase c. La recherche de telles mutations dans des tumeurs endocrines humaines est en cours. L'activation des proteines g se fait normalement par couplage a des recepteurs (rcpg). Nous demontrons qu'un meme rcpg peut activer plusieurs effecteurs en se couplant a differentes proteines g. Les effets de la mutation d79n du recepteur alfa 2a-adrenergique indiquent que ces couplages multiples dependent de l'efficacite du couplage recepteur-proteine g, et du niveau d'expression des rcpg et des proteines g. La surexpression de proteines g pourrait ainsi conduire a leur activation anormale par des rcpg. Nous avons enfin utilise le modele des cellules corticosurrenaliennes bovines (bac) pour etudier les effets de l'activation des rcpg sur les mapkinases (mapk), qui jouent un role essentiel dans la proliferation cellulaire. Dans les cellules bac celle-ci est stimulee par le fgf et l'angiotensine ii, et elle est inhibee par l'acth. Nous demontrons que l'activation du recepteur at#1 de l'angiotensine ii, couple a g#q, active les mapk, alors que l'activation du recepteur de l'acth, couple a g#s, inhibe l'activation des mapk


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  • Détails : 136 P.
  • Annexes : 190 REF.

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