Etudes de la structure de complexes adn-ligand par resonance magnetique nucleaire et par modelisation moleculaire : sondes de chiralite de l'adn modeles d'ap-endonuclease

par YANNICK COPPEL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de C. COULOMBEAU.

Soutenue en 1996

à Grenoble 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les avancees considerables realisees dans le domaine de la synthese de fragments d'adn et des methodes d'analyse de structures, notamment en resonance magnetique nucleaire (rmn) et en modelisation moleculaire, ont permis d'ameliorer nos connaissances des interactions adn-ligand. Notre travail s'inscrit dans cette problematique. Nous avons plus particulierement etudie deux classes de molecules qui ont respectivement des applications potentielles comme (1) sondes de chiralite de l'adn ou comme (2) nucleases artificielles interagissant specifiquement au niveau des lesions abasiques (ap-lyases). A l'aide d'une approche theorique par modelisation moleculaire, nous avons evalue la capacite de reconnaissance chirale de l'adn en conformation b (helice droite) de la base de trger 9,19-methano-9,10,19,20-tetrahydrodiacridino-b,f-1,5-diazocine. Cette molecule composee de deux noyaux aromatiques formant entre eux un angle d'environ 90, existe sous la forme de deux enantiomeres 1r,5r et 1s,5s. Nous avons montre que l'enantiomere 1s,5s etait susceptible de s'associer plus fortement avec l'adn-b que l'enantiomere 1r,5r. D'autre part par la rmn et par la modelisation moleculaire, nous avons determine la structure tridimensionnelle d'un undecamere contenant en son centre un analogue chimiquement stable du site abasique de type tetrahydrofurane (x), et de sequence d(cgcacxcacgc). D(gcgtgtgtgcg). Si pour cette sequence la thymine situee en face du site abasique conserve une position intrahelicoidale, la lesion induit toutefois un coude d'environ 30. L'utilisation conjointe des techniques de rmn et modelisation moleculaire, nous a permis d'etudier egalement la reconnaissance de cette lesion par des systemes de type base-chaine-intercalant doues d'activite de coupure, et de preciser le mode d'interaction de ces ap-lyases de synthese: (1) la base est situee dans la loge abasique et probablement appariee avec la thymine qui lui fait face, selon un mode de type hoogsteen ; (2) la chaine est positionnee dans le petit sillon ; (3) l'intercalant est situe a deux paires de bases et uniquement du cote 5' du site abasique. Nous avons enfin mis en evidence par rmn que le site abasique constituait un site d'intercalation preferentiel pour l'intercalant bromure d'ethidium. L'ensemble de ces resultats constitue une base structurale importante pour la recherche de nouvelles sondes de chiralite de l'adn ou de molecules capables d'interagir specifiquement au niveau des lesions abasiques


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  • Détails : 301 P.
  • Annexes : 178 REF.

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