Contribution a la synthese totale du taxol

par BENOIT MULLER

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de J.-Y. LALLEMAND.

Soutenue en 1996

à l'EP .

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  • Résumé

    Le taxol est un diterpene de la famille des taxanes et possede une activite anticancereuse importante avec un mode d'action original. L'objectif de ce travail de these a ete de developper une approche de synthese totale du taxol, fondee sur une strategie convergente de type acabc faisant intervenir une fermeture tardive du cycle b en position c9-c10. Dans une premiere partie, toute une gamme de synthons correspondant au cycle a a ete synthetisee de facon originale en utilisant de nombreux aspects de la chimie de l'etain. A partir des differents synthons ainsi elabores, une serie d'etudes exploratoires, dans une deuxieme partie, a montre que la voie la plus prometteuse pour effectuer le couplage a + c impliquait la formation de la liaison c2-c3 a partir d'un cycle a comportant une fonction aldehyde en c-2. Une des methodes de couplage envisagee pour mettre en place la liaison c2-c3 etait une reaction d'homoaldolisation entre le 1-(-alcoxyallyltributylstannylmethyl)cyclohexene et un aldehyde precurseur du cycle a. Une etude modele de la condensation de cet -alcoxyallylstannane original sur differents aldehydes a montre l'originalite et surtout l'utilite de cette reaction pour la preparation d'alcools homoallyliques avec de bons rendements et une bonne selectivite. Cependant l'addition de cet -alcoxyallylstannane sur un aldehyde precurseur du cycle a du taxol n'a pas conduit au produit de couplage espere, probablement pour des raisons d'encombrement sterique. Enfin, dans une derniere partie, l'addition d'un vinyllithien equivalent d'un anion -cetovinylique sur les aldehydes precurseurs du cycle a a conduit de maniere efficace a des composes de type seco-taxane possedant la stereochimie trans du diol c1-c2 du taxol. Cette methode de couplage a egalement ete appliquee de facon efficace a la preparation de differents precurseurs de cyclisation possedant un cycle c aromatique. Des essais preliminaires de fermeture du cycle b en c9-c10 ont ete ensuite realises en utilisant trois methodes differentes: une reaction de metathese entre deux olefines, un couplage radicalaire entre un aldehyde et une triple liaison et une reaction de type nozaki-kishi entre un iodure vinylique et un aldehyde. Les nombreux enseignements tires des travaux presentes ici permettent d'envisager aujourd'hui une synthese totale du taxol et de ses derives de maniere convergente


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  • Détails : 271 P.
  • Annexes : 259 REF.

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