Analogues biomimetiques de la calcimycine (a. 23187). Syntheses de precurseurs en series 1,7-dioxaspiro5. 5undecanes et 1,4,7,10-tetraoxaspiro5. 5undecanes

par SANDRINE CLADIERE SAURET

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de G. JEMINET.

Soutenue en 1996

à Clermont Ferrand 2 .

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  • Résumé

    La calcimycine (ou a. 23187) presente une selectivite unique pour le transport transmembranaire du calcium, le mode d'action de cet ionophore bacterien est etudie au laboratoire. Dans le present travail nous abordons la synthese de modeles biomimetiques permettant d'explorer le role joue par le bras cetopyrrole et l'influence de la lipophilie du spiroacetal dans le mecanisme du transport. Dans cette approche, la synthese du motif spiroacetal doit etre realisee en premier, c'est ce qui a ete entrepris pour quatre systemes modeles. Pour le motif 1,7-dioxaspiro5. 5undecane, la methode de dihydroxylation asymetrique de sharpless appliquee a l'undeca-1,10-diene-6-one suivie d'une spirocyclisation conduit a l'obtention d'un spiroacetal enantiomeriquement pur, en 4 etapes, avec un e. E > a 95%. La differenciation des deux bras est realisee par voie enzymatique. En serie 1,4,7,10-tetraoxaspiro5. 5undecane, systeme plus hydrophile, nous montrons que la synthese d'un eventail de spiroacetals e,e chiraux peut etre realisee a partir de precurseurs de type butanetriol de stereochimie bien determinee: le precurseur i: (4r) 4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane, prepare en 6 etapes, avec un e. E. A 95% donne acces a un spiroacetal de configuration (2r,6s,8r)-e,e. Le precurseur ii: (4r,5r) 4-(hydroxymethyl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane est obtenu par le meme schema synthetique que pour le i, avec une etape supplementaire d'alkylation. Le spiroacetal asymetrique resultant du couplage de i+ii a pour configuration absolue (2r,6s,8r,12'r)-e,e. Le precurseur iii: (4r,5r,7s) 4-(1-hydroxyethyl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane, porteur de trois centres chiraux, est synthetise en huit etapes via une reaction d'epoxydation asymetrique suivie d'une ouverture de l'epoxyde par le dimethylcuprate. La spirocyclisation resultant du couplage de i+iii, en milieu acide, donne le compose (2r,6s,8r,9s,12'r)-e,e. Les etudes par rmn #1h et #1#3c, a une et deux dimensions, confirment l'obtention de spiroacetals de structure e,e portant les deux bras en position equatoriale. Un chapitre est consacre a l'expose de ces resultats


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  • Détails : 224 P.
  • Annexes : 134 REF.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université (Aubière). Section Sciences et Techniques.
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