Synthese rapide de radioligands marques au carbone-11 pour l'etude des recepteurs serotoninergiques : le #1#1cs21007 (5-ht#3) et le #1#1c-5-fluoro-8-hydroxy-dpat (5-ht#1#a). reaction d'oxydation de bayer-villiger en chimie du fluor-18: application a la synthese du 4-#1#8ffluoro-5,6,7,8-tetrahydronaphthol

par STEPHANE GUILLOUET

Thèse de doctorat en Chimie. Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Claire Lasne.

Soutenue en 1996

à Caen .

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  • Résumé

    Ce travail a consiste a rechercher des voies de synthese rapide de molecules marquees au carbone-11 (t#1#/#2 = 20,4min) ou au fluor-18 (t#1#/#2 = 109,6min) pour l'etude in vivo de leurs biodistribution et pharmacocinetique par tomographie a emission de positons. Le marquage du #1#1cs21007, un agoniste partiel des recepteurs 5-ht#3, a ete mis au point a partir de l'iodure de benzyle #1#1c. Cette radiosynthese, automatisee en cellule blindee, nous a permis d'obtenir, en 60 minutes, des quantites suffisantes de radioactivite (5-26mci) et de bonnes radioactivites specifiques (200-700mci/mole). Les etudes in vivo menees sur deux especes animales, le rat et le babouin, n'ont pas permis de mettre en evidence une liaison specifique de ce radioligand ; ceci est principalement du a la faible concentrations des recepteurs 5-ht#3 et a la trop grande lipophilie du s21007. Dans une seconde partie nous avons realise le marquage du 5-fluoro-8-hydroxy dpat, un antagoniste selectif des recepteurs 5-ht#1#a. Les etudes preliminaires, en chimie faiblement radioactive, ont ete effectuees a partir de l'iodure de propyle #1#1c avec un rendement d'alkylation de 35%. Ce marquage a necessite la preparation du precurseur et celle de la reference a partir du 5-fluoro-8-methoxy-2-tetralone. Enfin nous avons teste, en chimie du fluor-18, une reaction d'oxydation de baeyer-villiger pour le marquage du 4-#1#8ffluoro-5,6,7,8-tetrahydronaphthol. Ce marquage a necessite la preparation des precurseurs selon une synthese multi-etapes ou les etapes cles ont ete une nitration et une reaction de heck. Differentes voies ont ete etudiees dans le but de preparer le 4-fluoro-5,6,7,8-tetrahydronaphthol, reference indispensable au marquage ; les meilleurs rendements ont ete obtenus par cyclisation de l'acide -phenylbutanoique en 1-tetralone suivie d'une reduction par hydrogenation catalytique


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  • Détails : 120 P.
  • Annexes : 122 REF.

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