Cytokynes et rejet de greffe de coeur et de moelle : suivi biologique de cytokines plasmatiques, implication de variations du gène du TNF-alpha dans le risque de rejet sévère de greffe cardiaque

par Ali Nachaat Abdallah

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales

Sous la direction de Albert Iron.

Soutenue en 1996

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Dans la cascade des cytokines qui accompagne le rejet de greffe de coeur comme dans le développement de complications majeures de la greffe de moelle, le tumor necrosis alpha (TNF-alpha) et l'interleukine 6 (IL6) semblent jouer un rôle important. Chez 186 patients ayant subi une greffe de moelle (106 autogreffés), les taux plasmatiques de TNF-alpha, d'IL6 et du récepteur soluble de l'IL-2 (IL-2-RS) ont été analysés rétrospectivement. L'évolution des cytokines des greffés a été suivie sur trois périodes : prégreffe, premier trimestre post-greffe, deuxième trimestre post-greffe. Des taux plasmatiques élevés de l'IL-2-RS et surtout de l'IL-6 ont été observés chez les patients développant des complications majeures liées à la greffe ou à la maladie du greffon contre l'hôte, aigue (GVHA) ou chronique (GVHC). Le TNF-alpha ne montre pas d'association avec la GVHA ou le TRC, mais avec la GVHC étendue. Chez 142 greffés de coeur, les analyses de l'IL-bet, de l'IL-6 et du TNF-alpha sur un specimen sanguin contemporain du prélèvement biopsique ont permis de dégager des différences statistiquement significatives entre les deux échantillons de patients, sans rejet sévère. Une étude complémentaire portant sur 27 greffés suivis dès la transplantation a permis notamment de mettre en évidence une implication très forte de l'élévation du TNF-alpha dans le rejet sévère. Le rôle prédictif du taux plasmatique du TNF-alpha sur le rejet sévère n'a cependant pas pu être établi de manière significative. La variabilité individuelle du gène TNF (polymorphismes extragéniques, microsatellites, région du promoteur) a été abordée par analyse de restriction et séquençage direct : il a été montré certaines relations avec le niveau de production du TNF-alpha, dont une différence significative selon la gravité du rejet pour ce qui concerne certains microsatellites au niveau du locus TNFa.


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  • Résumé

    Among the elements of the cytokine cascade occuring with a heart-graft rejection or developing when there are major bone marrow transplantation related complications (TRC), tumor necrosis alpha (TNF) alpha and interleukin-6 (IL-6) are highly implicated. We studied 186 patients who undervent a bone marrow transplantation (106 autografted and 80 allografted). They were investigated for retrospective plasma TNF alpha, IL-6 and soluble IL-2 receptor (sIL-2 R)levels in order to appreciate their possible implication in TRC development. The cytokine evolution was followed in the three periods : pre-graft, post-graft first quater, post-graft second quater. High levels of sIL-2-R and especially of IL-6 were noted in patients developing TRC or suffering from graft-versus host disease acute (GVHA) or chronic (GVHC). . TNF alpha showed no link between GVHA or TRC, but was associated with extensive GVHD. In a cohort of 142 patients, we analysed blood specimens contemporary with the histological biopsy. Significant differences of plasma interleukin-1 beta, IL-6 and TNF alpha levels appeared between patients without severe rejection. By studying weekly blood samples of a group of 27 patients from the day of the transplantation, it was possible to emphasize a specific TNF alpha increase in the severe rejection risk while it was not possible to demontrate the significance due to the too small number of our patient sample. The individual variabuility of TNF gene (extragenic polymorphisms, microsatellites, promotor sequence) was studied by restriction analysis and direct sequencing which demonstrated some interesting relations with TNF alpha production, especially a significant difference appearing for some TNFa microsatellites according to rejection gravity.

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  • Cote : CMTB 1996-440
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