Etude de la topologie du site actif de la dopamine beta-hydroxylase

par ANTON MITROCHKINE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Marcel Pierrot.

Soutenue en 1996

à Aix-Marseille 3 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La dopamine -hydroxylase (dbh) est une monooxygenase a cuivre qui intervient dans la biosynthese des catecholamines en hydroxylant la dopamine en noradrenaline. Le but de notre travail a ete d'etudier le mecanisme de cette hydroxylation pour lequel klinman et villafranca ont postule la formation d'un radical benzylique qui se recombine avec une entite cu(ii)-o_ pour donner la noradrenaline. Notre approche a consiste a utiliser des inhibiteurs et des substrats modifies pour determiner les elements cles qui interviennent dans la transformation du substrat en produit et dans le mecanisme de cette transformation. Pour les inhibiteurs, nous avons utilise la strategie d'ouverture des radicaux en des petits cycles a trois chainons (epoxydes et aziridines) incorpores dans un motif indanique. D'une part, durant ce travail, nous avons montre que chimiquement le radical benzylique 1,2-epoxy indane s'ouvre suivant un processus de coupure homolytique de la liaison c-o. D'autre part, grace a la resolution cinetique enzymatique de la bromohydrine de l'indene et du cis-2-azido-1-hydroxy indane nous avons pu obtenir les quatre isomeres possibles du 2-amino-1-hydroxy indane et nous avons pu synthetiser les substrats modeles deuteries 2-amino-1-d indanes optiquement purs. Ensuite nous avons demontre que la dbh conduit exclusivement aux derives (1s,2s)-2-amino-1-hydroxy indane par le mecanisme avec retention de la configuration a partir de 2-amino indane. Sur la base de ces resultats nous avons pu proposer un mecanisme d'hydroxylation enzymatique pour notre substrat modele ainsi que pour l'inhibition par les composes epoxy et aziridino indaniques. Lors de la synthese des amino indanes deuteries, nous avons aussi mis en evidence un mecanisme de migration d'hydrure pendant la reduction de cis-2-azido-1-bromo indane. Enfin nous avons synthetise certains inhibiteurs de la dbh pour verifier notre hypothese

  • Titre traduit

    Studies on the topology of dopamine beta-hydroxylase active site


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Informations

  • Détails : 200 P.
  • Annexes : 40 REF.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Saint-Jérôme). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
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  • Cote : T 2402
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