Determination du role de certains residus conserves de la dipeptidyl peptidase iv de souris

par Frédéric David

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de D. MARGUET.

Soutenue en 1996

à Aix Marseille 2 .

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  • Résumé

    La dipeptidyl peptidase iv (dpp iv/cd26) est une sialoglycoproteine membranaire de type ii a l'expression ubiquiste. Cette serine protease permet de catalyser le clivage d'un dipeptide xaa-pro, ou xaa-ala, a l'extremite aminoterminale de certains oligopeptides bioactifs. De nombreux resultats experimentaux soulignent l'importance de cette enzyme dans la reponse immunitaire. Cd26 caracterise les populations de lymphocytes t les plus reactives a l'antigene. Plus qu'un simple temoin de l'activation de la cellule t, cd26 est une molecule accessoire qui facilite la transduction du signal d'activation par le complexe tcr/cd3. Des donnees recentes suggerent que l'incapacite des lymphocytes t cd4+, preleves chez les sujets en phase de sida clinique, a repondre a l'antigene, est liee a l'action inhibitrice de hiv-1 tat sur l'activite enzymatique de la dpp iv. Les mecanismes precis qui permettent a cd26 d'intervenir dans le processus d'activation de la cellule t restent mal connus. Cependant, certains partenaires de cd26 ont ete identifies. Ainsi, l'enzyme s'associe a la tyrosine phosphatase cd45 et a l'adenosine deaminase (ada) a la membrane des lymphocytes t. En outre, elle interagit avec le collagene. Enfin, certaines cytokines ont des sequences compatibles avec un clivage par la dpp iv. De facon a mieux comprendre le role de cd26 a la surface des lymphocytes t, nous avons entame une etude detaillee de sa structure chez la souris. En premiere intention, nous avons realise une mutagenese dirigee de cinq residus conserves de la partie c-terminale. Cette methodologie nous a permis d'identifier la triade catalytique de l'enzyme (ser624, asp702, his734). Nous confirmons ainsi que la dpp iv fait partie d'une nouvelle sous famille de serine proteases non classiques et soulignons sa parente avec le groupe des / hydrolases. Les resultats obtenus nous ont aussi permis de mettre en evidence l'importance de asp599 dans l'expression et le trafic intracellulaire de la dpp iv. En effet, la substitution de ce residu par une alanine induit un blocage et une degradation rapide de la proteine neosynthetisee dans le reticulum endoplasmique. La modelisation de la structure secondaire de l'enzyme indique qu'une telle substitution provoque l'apparition d'un feuillet additionel


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  • Détails : 244 P.
  • Annexes : 265 REF.

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