Clonage et étude in vitro de la régulation du promoteur du gène de la lysyl oxydase murine

par Claude Jourdan-Le Saux

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et microbiologie

Sous la direction de P. SOMMER.

Soutenue en 1996

à Aix-Marseille 1 .


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  • Résumé

    La lysyl oxydase (ec 1. 4. 3. 1. 3) initie la premiere etape de la principale voie de la reticulation (pontage intra- et intermoleculaire) des collagenes et de l'elastine. Cette enzyme est un facteur-cle de la stabilisation de la matrice extracellulaire. Transitoirement surexprimee avec le collagene de type i, son principal substrat, la lysyl oxydase est exprimee par des myofibroblastes au front de progression de la fibrose. Notre objectif etait d'identifier au niveau du promoteur de la lysyl oxydase des elements de regulation transcriptionnelle communs avec le collagene de type i. Un clone genomique codant pour le gene de la lysyl oxydase a ete isole a partir d'une banque genomique de souris balb/c. Pour determiner le premier nucleotide transcript, des arnm extraits de foie souris infestees par la bilharziose ont ete utilises. La transcription s'effectue majoritairement aux nucleotides -392 ou -358 en amont du premier codon traduit. Pour determiner l'activite promotrice du gene de la lysyl oxydase murine, un gene chimerique a ete construit, comprenant la region 5' non traduite et les 40 premiers nucleotides de la phase codante. Un modele cellulaire a ete selectionnes pour sa similitude au tissu fibrotique. Des constructions comportant des deletions progressives du promoteur de la lo ont ete transfectes dans les fibroblastes 3t6-5. Quatres zones de regulation ont ainsi pu etre mis en evidence. Une des regions inhibitrices (positionnee de -964 a -416) a particulierement ete etudiee car elle presente un sequence de 23 nucleotides homologue a 79% avec une sequence commune aux promoteur de rat de souris et de l'homme sur le promoteur col1a1. Cette boite, locol1, participe a la fixation de plusieurs facteurs nucleaires. La regulation du promoteur de la lo resulte donc d'un equilibre entre les zones activatrices et inhibitrices

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