Modèle d'une insuffisance hépatique chez le lapin : conséquences pharmacocinétiques et métaboliques

par Pascal Delrat

Thèse de doctorat en Pharmacocinétique

Sous la direction de Georges Houin.

Soutenue le 20-05-2028

à Toulouse 3 .

mots clés

• Hépatotoxicité
• Insuffisance hépatique
• Lapin -- Maladies

Résumé

Le but de travail a ete d'induire une insuffisance hepatique experimentale chez le lapin afin d'obtenir un modele animal permettant de preciser le comportement pharmacocinetique des medicaments. Nous avons valide le modele par des criteres histologiques et biochimiques puis nous en avons etudie les consequences pharmacocinetiques. Notre modele se caracterise sur le plan histologique par une fibrose centrolobulaire dont l'intensite varie en fonction du temps et de la dose. Les criteres biochimiques nous ont permis de mettre en evidence une cytolyse dont l'intensite varie en fonction de la dose et du temps d'intoxication. Sur le plan metabolique et fonctionnel, l'insuffisance hepatocellulaire se caracterise par une diminution des capacites d'oxydation hepatique en fonction de la dose et du temps, avec une reduction de la clairance de l'antipyrine et des cytochromes p450 totaux. Cette diminution s'accompagne de la reduction de l'activite catalytique des isoenzymes ia1, ia2, 2c, 2ei et 3a. La diminution de la clairance de la cafeine est correlee a la diminution de l'activite de lisoenzyme ia2. En ce qui concerne les enzymes de conjugaison, quelles que soient la duree et la dose, on observe une reduction de l'activite catalytique de la glutathion transferase en correlation avec une diminution de la clairance de la bromosulfophtaleine. Ce resultat est confirme par l'absence de variation des parametres pharmacocinetiques de la dibromosulfophtaleine. L'absence de variation de la clairance du paracetamol et de l'activite de l'udpgt demontre que l'activite de glucuroconjugaison ne varie pas. Enfin, l'etude du vert d'indocyanine confirme l'existence de problemes hemodynamiques complexes

Titre traduit

Hepatic insufficiency in rabbit: pharmacokinetic and metabolic consequences

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