Cardiotoxicité du 5-fluorouracile, médicament antitumoral majeur : mise en cause de la formulation et de la métabolisation

par Michel Arellano

Thèse de doctorat en Chimie. Résonance magnétique nucléaire et médicaments

Sous la direction de Marie-Catherine Malet-Martino.

Soutenue en 1995

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le 5-fluorouracile (fu) est un des medicaments anticancereux les plus utilises dans le monde. Comme tous les cytostatiques, il presente des effets secondaires toxiques, en particulier hematologiques et digestifs, mais aussi neurologiques et cardiologiques. La cardiotoxicite observee chez certains patients traites au fu est en partie due a la presence d'impuretes fluorees presentes dans les solutions commerciales de fu. Ces impuretes sont en fait des produits de degradation du fu qui se forment avec le temps dans le milieu basique indispensable a la solubilisation de ce principe actif. Grace au modele de cur isole perfuse de lapin (cipl) et a la resonance magnetique nucleaire du fluor-19 (rmn #1#9f), nous avons etudie la cardiotoxicite d'une nouvelle forme galenique de fu qui est un lyophilisat a reconstituer immediatement avant l'injection. Une fois reconstitues, les lyophilisats de fu ne contenaient pas d'impuretes cardiotoxiques et n'ont provoque aucune manifestation cardiotoxique, contrairement aux solutions commerciales de fu qui ont induit une toxicite cardiaque severe. Toutefois, la frequence des accidents cardiaques chez les patients, trop importante d'apres nous pour etre expliquee uniquement par les faibles taux d'impuretes cardiotoxiques presentes dans les solutions commerciales de fu, nous a amene a montrer experimentalement grace au modele de foie isole perfuse de rat que le fu lui-meme etait metabolise en fluoroacetate et en acide 2-fluoro-3-hydroxypropionique, tous deux fortement cardiotoxiques sur le modele de cipl. La conclusion de notre travail est double. Pour limiter la cardiotoxicite du fu, il serait preferable d'utiliser en clinique une nouvelle forme galenique de fu depourvue de produits de degradation (lyophilisat par exemple). Cependant, pour supprimer cette toxicite, il faudrait bloquer la voie de degradation du fu en amont de son principal catabolite, l'-fluoro--alanine

  • Titre traduit

    Cardiotoxicity of 5-fluorouracil, a major antitumor drug: implication of the formulation and the metabolisation


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ([11]-232 f.)

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1995TOU30228
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.