Synthèses et études physico-chimiques d'analogues du MEGAZOL, anti-parasitaire du type nitro-imidazole : étude de leur mode d'action

Syntheses and studies of physico-chemical analogues of megazol, an anti-parasitic nitro-imidazole ; study of their mode of action

• Auteur / Autrice : Cristina Northfleet de Albuquerque
• Direction : Jacques Périé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des biomolécules et applications
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiparasitaires

Trypanosomiase américaine

Trypanosoma brucei

Imidazole

Dérivés

Mots clés libres

Parasiticid

Imidazole derivatives

Mechanism of action

Oxidative stress

Résumé

Le travail presente relevant d'une collaboration entre plusieurs equipes bresiliennes et celles de l'ups, porte sur l'etude de derives nitro-imidazoles susceptibles d'interagir par voie radicalaire pour produire diverses especes oxygenees. Ces composes sont utilises comme modeles pour definir les caracteristiques de nouvelles generations de molecules pouvant agir sur le metabolisme de l'oxygene de differents organismes. Cette strategie est plus particulierement appliquee au trypanosoma cruzi (responsable de la maladie de chagas, trypanosomiase de l'amerique du sud) parasite tres sensible aux metabolites de l'oxygene puisque deficient en enzymes de detoxification (absence de catalase en particulier). Le travail a consiste a montrer en premier lieu que ces nitro-imidazoles dont un certain nombre ont donne lieu a synthese originale et etude physico-chimique approfondie, generent un radical anion a partir duquel peuvent etre formes aussi bien in-vitro qu'in-vivo des especes oxygenees toxiques. Ceci est realise d'une part par des mesures cinetiques en radiolyse pulsee, d'autre part par des etudes d'activite sur des cultures de trypanosoma cruzi. La radiolyse pulsee a permis de definir les conditions de formation du radical anion ainsi que sa cinetique de reaction sur l'oxygene pour produire l'anion superoxyde. En parallele, il etait montre que ces composes ne sont pas inhibiteurs de l'enzyme de detoxification trypanothione reductase et donc que leur action est bien liee a la production du radical oh#_. En parallele etaient menees des etudes complementaires sur d'autres cibles possibles pour confirmer le role central du metabolisme de l'oxygene. A partir de ces resultats, il est envisage de developper d'autres familles de composes agissent selon le meme mecanisme, ces composes devant etre depourvus du groupement nitro auxquels sont associes des risques de mutagenicite