Etude de la fonction des homeogenes dans la morphogenese des vertebres, par l'analyse de souris simples et doubles mutantes obtenues par inactivation ciblee de genes hox in vivo

Study of the homeogene function in the developping vertebrates by analysis of single and double mutant mices harboring hox gene targeted disruption(s)

• Auteur / Autrice : BERTRAND FAVIER
• Direction : Pierre Chambon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Résumé

L'universalite des homeogenes dans le regne animal s'accompagne d'une conservation de leurs patrons d'expression et de certains mecanismes regulateurs. Ces genes sont responsables de mutations homeotiques chez la drosophile, mais l'absence de mutants connus chez les vertebrees est longtemps restee un frein a l'etude de leur fonction. Les homeogenes murins hoxd-11, hoxd-12 et hoxa-11 ont ete inactives par recombinaison homologue in vivo et plusieurs croisements ont ete effectues pour obtenir des doubles mutants. L'analyse des squelettes de ces souris a montre que: la moitie des souris mutantes hoxd-11#-#/#- ont une vertebre lombaire supplementaire. Cette malformation peut etre decrite en terme d'homeose, mais reste difficilement interpretable a la lumiere des modeles existants sur le mode d'action des homeogenes. Le membre posterieur n'est pas affecte alors que le membre anterieur presente un raccourcissement des metacarpes et des fusions anormales dans la premiere rangee du carpe. L'absence de transformation homeotique a ce niveau conduit a abandonner les modeles simplistes ou l'identite de chaque element osseux serait determinee par la combinaison des genes hox exprimes dans son ebauche. Les souris mutantes hoxd-12#-#/#- ne presentent aucun phenotype apparent ; les souris doubles mutantes hoxd-11#-#/#-/hoxd-12#-#/#- sont semblables aux mutantes hoxd-11#-#/#-. Les phenotypes des animaux hoxa-9#-#/#-/hoxd-9#-#/#- et hoxa-10#-#/#-/hoxd-11#-#/#- sont plus severes que la somme de ceux des simples mutants correspondants, demontrant qu'une redondance fonctionnelle peut exister entre deux genes hox qu'ils soient paralogues ou non. Les theories sur le mode d'action des homeogenes devront donc tenir compte de ces eventuelles redondances fonctionnelles et expliquer les variations de l'etendue et les similitudes d'aspects des differents phenotypes observes. Pour cela il est imperatif d'elucider a l'echelle moleculaire et a l'echelle cellulaire le mode d'activation des homeogenes et de mieux connaitre les processus morphogenetiques qu'ils controlent