Hepatocytes humains infectes in vitro par le virus de l'hepatite b : un modele pour l'etude de l'initiation de l'infection, de la replication et de la carcinogenese associee au vhb

par SYLVIE RUMIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de C. GUGUEN-GUILLONZO.

Soutenue en 1995

à Rennes 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le risque de developpement d'un carcinome hepatocellulaire est multiplie par 200 chez les porteurs chroniques du vhb. Plusieurs hypotheses ont ete formulees pour expliquer les mecanismes de la carcinogenese associee au vhb, et les conclusions sont tres dependantes des modeles utilises. Notre but a ete d'etudier le potentiel oncogenique du vhb dans un modele de culture proche de la situation physilogique de replication du vhb in vivo: des hepatocytes humains normaux infectes in vitro. Pour cela, nous avons etabli des conditions de culture permettant soit le maintien d'une replication virale active dans des hepatocytes hautement differencies pendant plusieurs mois, soit la proliferation des cellules infectees. Plusieurs des mecanismes proposes pour expliquer la carcinogenese induite par le vhb ont ete evalues dans ces systemes cellulaires: l'induction des oncogenes c-myc et c-jun et de la proliferation cellulaire, la perturbation de la balance intracellulaire des reactifs oxygenes intermediaires, et l'integration virale dans le genome des hepatocytes. Nous n'avons observe aucune perturbation susceptible d'engager les cellules infectees vers un processus de transformation. Une integration virale a cependant ete suspectee dans les hepatocytes proliferant, mais des techniques d'analyse plus sensibles sont necessaires pour confirmer ce resultat. L'infectabilite des cellules souches intrahepatiques est une possibilite etiologique du developpement d'un hepatocarcinome chez les porteurs chroniques du vhb. Afin d'etudier cette hypothese, nous avons etabli une lignee de cellules epitheliales humaines d'origine biliaire, et nous avons utilise des cellules epitheliales intrahepatiques purifiees. Nous avons observe une penetration du vhb ainsi qu'une persistance de l'adn viral dans les cellules infectees, bien qu'un cycle de replication virale complet ne se soit pas etabli. Ces etudes ouvrent des perspectives nouvelles pour la comprehension des etapes initiales de l'infection par le vhb. Enfin, nous avons applique les systemes de culture mis en place a l'etude de la regulation de la replication virale au cours du cycle cellulaire. Les resultats obtenus nous ont permis de suggerer que la replication virale etait maximale en phase g1 precoce et pouvait etre inhibee au cours de la progression des hepatocytes dans le cycle cellulaire. En conclusion, nous avons montre que dans ce modele, le vhb ne possede pas un potentiel oncogenique fort, ce qui limite donc son utilisation pour l'etude des mecanismes de la carcinogenese associee au vhb. Cette conclusion est en accord a la fois avec la longue latence du developpement des carcinomes hepatocellulaires chez les porteurs chroniques du vhb, et avec la theorie de la carcinogenese multi-etapes selon laquelle le vhb ne serait carcinogene par lui meme, mais le deviendrait grace a l'action simultanee de co-carcinogenes, dans un contexte de necrose/regeneration engendres par la reponse immunitaire dirigee contre les cellules infectees. Ce modele d'infection in vitro des hepatocytes humains par le vhb semble par contre bien adapte a l'etude de la regulation de la replication virale au cours du cycle cellulaire ainsi qu'a l'etude des etapes initiales de l'infection

  • Titre traduit

    In vitro hepatitis b virus infected-hepatocytes: a useful model for studiying initiation of infection and replication and tumorigenicity of bhv


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Informations

  • Détails : 162 P.
  • Annexes : 312 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Rennes 1. Service commun de la documentation. BU Beaulieu.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 1995/143
  • Bibliothèque : Académie nationale de médecine (Paris). Bibliothèque.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 78094
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