Activités antiproliférative et antitumorale de dérivés du dextrane sur les cellules tumorales du sein

par Rozita Bagheri-Yarmand

Thèse de doctorat en Génie biologique et médical

Sous la direction de Michel Crépin.

Soutenue en 1995

à Paris 13 .


  • Résumé

    Nous avons étudié l'activité antiproliférative et antitumorale des dérivés du dextrane sur plusieurs lignées de cellules épithéliales mammaires humaines et tenté d'élucider leur mécanisme d'action. Dans notre étude, nous avons préparé des dérivés du dextrane diversement substitués par des groupements methylcarboxyliques, benzylamides et sulfonates. Nous avons pu montrer une corrélation entre le taux de substitution par les groupements benzylamides et l'activité antiproliférative de ces produits. Nous avons choisi deux produits actifs (cmdb7 et cmdbs6), afin d'élucider leur mécanisme d'action. L'effet du cmdb7 a été testé sur les cellules épithéliales mammaires normales immortalisées par le gène t de sv40 (hbl100 et npm14t), tumorales (mcf7, mcf7-ras et mdamb 231), et les cellules hbl100 transformées par l'oncogène hst/kfgf (hh9) tumorigènes dans la souris nude. La prolifération des cellules mcf7 et mcf7-ras sont plus inhibées que celles des autres lignées. L'inhibition de la prolifération par le cmdb7 ou cmdbs6 est réversible, dépendant de la dose et du temps du traitement. De plus, elle est corrélée avec une inhibition de l'incorporation de thymidine tritiee dans l'ADN de ces cellules. L'analyse du cycle cellulaire par cytométrie de flux montre une diminution du pourcentage des cellules en phase s et un blocage du cycle en phase g0/g1. Nos résultats ont montré que le cmdb7 ne change pas la morphologie des cellules et n'a pas d'effet significatif sur l'expression des cytokeratines 8 et 18. Nous avons montré une interaction spécifique des dérivés cmdb7 et cmdbs6 avec certains facteurs de croissance. En effet, le cmdb7 inhibe l'effet mitogène des facteurs de croissance fgf2, tgfb et pdgf sur les fibroblastes de souris balbc-3t3. De plus, le cmdb7 ou cmdbs6 supprime l'effet mitogène du milieu conditionné par les cellules hbl100 montrant que ces produits interagissent aussi avec les facteurs de croissance secrètes par les cellules hbl100. Les études de liaison à l'équilibre des facteurs de croissance marqués à l'iode 125 en présence ou en absence de cmdb7 ou cmdbs6 ont montré que le cmdb7 déplace la fixation du fgf2, tgfb et pdgf et non celle de l'egf ou l'igfi sur leur récepteurs. Ces résultats sont confirmés par une évaluation qualitative des récepteurs par pontage covalent des facteurs radiomarques qui a montré un déplacement de la liaison du fgf2, tgfb et pdgf sur leurs récepteurs par le cmdb7 et le cmdbs6. Par contre, le cmdb7 ne déplace pas la fixation de l'egf et l'igfi sur leurs récepteurs. De plus, l'électrophorèse sur gel d'agarose des facteurs de croissance marques à l'iode 125 en présence ou en absence du cmdb7 et du cmdbs6 montre la formation d'un complexe entre ces produits et les facteurs fgf2, tgfb et pdgf. L'étude de l'effet du cmdb7 sur les tumeurs hh9 greffées chez la souris athymique a montré une activité antitumorale significative ; une diminution de 50% dans les prises des tumeurs et une diminution de 80% de la taille des tumeurs après une injection sous cutanée du produit près des tumeurs. Nous avons observé un effet synergique du cmdb7 avec le tamoxifene ou l'hydroxytamoxifene, l'antistrogene utilisé dans les traitements des cancers hormono-dépendants du sein. Ce dérivé du dextrane avec une activité antiproliférative in vitro et antitumorale in vivo pourrait faire l'objet d'une utilisation clinique, éventuellement en association avec une hormonothérapie.

  • Titre traduit

    Antiproliferative and antitumoral activities of dextrane derivatives on the breast tumor cells


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Informations

  • Détails : 1 vol. (187 f.-30)
  • Annexes : Bibliogr. f.1165-187

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH 1995 037
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