Syntheses asymetriques a partir de l'isoquinoleine et ses derives. Application a la synthese de derives de type pavine et d'analogues du mk 801

par DENIS BARBIER

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de B. DAS.

Soutenue en 1995

à Paris 11 .

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  • Résumé

    L'application de la reaction de zincke a des amines primaires optiquement actives a fourni une voie d'acces a des sels d'isoquinoleinium portant un centre asymetrique directement lie a l'azote a partir de l'isoquinoleine correspondante. Plusieurs voies ont ete etudiees pour introduire de facon stereoselective un substituant en position 1 d'une isoquinoleine. La premiere concerne l'addition de reactifs de grignard sur un sel d'isoquinoleinium n-substitue, l'intermediaire enamine forme permet un acces general a des tetrahydroisoquinoleines substituees en position 1. La 1,2-dihydro isoquinoleine intermediaire permet egalement l'acces a des produits cycliques de type pavine, par cyclisation en milieu acide concentre. Cette strategie a ete illustree par la synthese de la (-)-argemonine. La seconde repose sur l'addition de reactifs de grignard sur un sel d'isoquinoleinium n-substitue par une chaine phenylethanol chirale. Cette strategie de synthese permet d'obtenir des tetrahydroisoquinoleines substituees en position 1 apres reduction de l'oxazolidine intermediaire. Les stereoselectivites observees sont meilleures et cette approche a ete illustree notamment par la synthese de la (-)-salsolidine. Nous avons principalement etudie et developpe la chimie des oxazolidines. L'alkylation de ces oxazolidines conduit a des derives de type 1,3-dialkyl-tetrahydroisoquinoleine de stereochimie trans. L'emploi du toluene, comme solvant de la reaction de grignard, a permis d'obtenir ces derives avec de bons rendements. Enfin, nous avons developpe une nouvelle methode d'alkylation stereoselective de 1,2-dihydroisoquinoleine par traitement par de l'acide trifluoroacetique puis alkylation par un organomagnesien. Les differentes syntheses que nous avons realisees ont permis l'acces a des analogues ouverts (non cycliques) et fermes (de type pavine) du mk 801. Ces composes ont ete evalues, afin de determiner leurs activites anti-nmda au niveau du systeme nerveux central et leurs eventuelles proprietes neuroprotectrices

  • Titre traduit

    Asymmetic synthesis starting from isoquinoline and it derivatives. Application to the synthesis of pavine type compounds and mk 801 analogues


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Informations

  • Détails : 319 P.
  • Annexes : 136 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-012458
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