Approches therapeutiques de la mucoviscidose : physiologie et pharmacologie de la secretion des ions chlorures dans les cellules epitheliales

par ANNE-SOPHIE HONGRE-DEVAUX HONGRE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de D. ESCANDE.

Soutenue en 1995

à Paris 11 .

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  • Résumé

    La mucoviscidose, maladie genetique letale la plus frequente dans la population caucasienne, est caracterisee par un defaut de transport d'ions chlorures dans les cellules epitheliales. Au niveau moleculaire, elle provient d'une anomalie d'une proteine-canal chlore, le cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), regule par la voie de l'adenosine monophosphate cyclique (ampc). Le mutant le plus frequent de cftr est degrade dans la cellule sans etre transporte a la membrane plasmique. Nous avons explore differentes voies therapeutiques de la mucoviscidose sur des modeles cellulaires. Une etude pharmacologique du canal cftr normal a ete effectuee sur les cellules epitheliales humaines t84, fondee sur le fait que cftr a des similarites de regulation avec d'autres canaux ioniques, les canaux potassiques dependants d'atp (canaux k-atp). Des modulateurs des canaux k-atp (glibenclamide, tolbutamide et diazoxide) ont ete testes sur l'efflux de #3#6cl#- dependant de l'ampc et sur le courant chlore par la methode du patch-clamp. Aucune activite de ces molecules n'a ete trouvee, en contradiction avec d'autres resultats obtenus avec un systeme transfecte. Les relations existant entre les courant cl#- et k#+ ont ete etudiees au niveau unicellulaire par la methode du patch-clamp. La secretion de cl#- pourrait etre augmentee en stimulant la sortie de k#+ avec des activateurs de canaux potassiques. Des canaux potassiques actives par les memes secretagogues que les canaux chlore dans les cellules t84 ont ete identifies et decrits en configuration inside-out du patch-clamp. Nous avons egalement montre que l'interferon gamma inhibe l'expression de cftr en diminuant la duree de vie de son arn messager, ce qui constitue un element important dans le contexte de la therapie genique utilisant des vecteurs viraux, qui entrainent des reactions inflammatoires. Ce resultat souligne l'interet des vecteurs lipidiques, moins immunogenes, pour la therapie genique de la mucoviscidose


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  • Détails : 189 P.
  • Annexes : 470 REF.

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