Transgenese somatique chez la souris par la proteine humaine cd4 soluble

par THOMAS VALERE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Pierre Sonigo.

Soutenue en 1995

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La therapie genique emploie couramment des transgenes a produit stable in vivo. Les transgenes non selectionnables, ou dont le produit a une pharmacocinetique defavorable ne font pas l'objet de tentatives a long terme. Nous avons mene une telle tentative, avec comme marqueur la molecule scd4, de demi-vie de quelques heures. Des fibroblastes primaires murins explantes, puis infectes in vitro par un vecteur retroviral de scd4, ont ete emballes dans un gel de collagene contenant des fibres synthetiques. La structure obtenue, un organoide secreteur de scd4, a ete reimplantee dans la cavite peritoneale. Les serums des souris implantees ont montre durant deux mois une concentration de scd4 significative et reproductible, avec un pic a un mois post-implantation. C'est a notre connaissance la premiere transgenese somatique exprimant durablement un produit a courte demi-vie. Independamment, nous avons obtenu des resultats interessants sur la propagation d'un vecteur retroviral par un virus replicatif. Le vecteur retroviral de scd4 utilise est de type auto-inactivant. Ces vecteurs s'integrent sous une forme privee des deux amplificateurs viraux, diminuant theoriquement les risques d'empaquetage et de propagation de l'arn du vecteur, par d'eventuels retrovirus surinfectants (dans une optique de securite). Nos test in vitro ont montre que le vecteur etait empaquete, propage, et fonctionnel (pour l'expression du marqueur scd4) par toute une palette de virus assistants replicatifs, contrairement a ce qui est generalement attendu. La securite pretee aux vecteurs retroviraux auto-inactivants est donc mise en cause in vitro dans notre systeme experimental. Cependant, les experiences in vivo, qui consistaient a employer le virus assistant le plus efficace (f-mulv) pour propager le vecteur chez des souris, n'ont pas abouti a la secretion de scd4 dans les tissus cibles. Ce resultat confirme la securite des vecteurs auto-inactivants in vivo, malgre les fuites observees in vitro.


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Informations

  • Détails : 183 P.
  • Annexes : 213 REF.

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  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1995
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