Polymorphisme genetique du locus cyp2d du p450 debrisoquine 4-hydroxylase (cyp2d6) chez l'homme : bases moleculaires de l'heterogeneite du groupe des metaboliseurs rapides

par STEPHANE PANSERAT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de R. KRISHNAMOORTHY.

Soutenue en 1995

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le polymorphisme genetique du cyp2d6 humain se manifeste par un profil bimodal de distribution des rapports metaboliques (mr) (substrat/metabolite(s)), definissant des individus metaboliseurs rapides (em) et metaboliseurs lents (pm). Le phenotype pm se caracterise par une absence totale d'activite cyp2d6 au niveau hepatique. Le locus cyp2d est compose de trois genes homologues (cyp2d6, cyp2d7 et cyp2d8p), mais seul le gene cyp2d6 est fonctionnel. Notre objectif a ete d'etablir une correlation precise entre le genotype cyp2d et l'expression de cyp2d6 dans une population de sujets sains. Nous avons utilise le dextromethorphane (dem) comme medicament marqueur de l'activite cyp2d6. Chez les caucasiens, nous avons observe des differences significatives entre les moyennes des mr des differents groupes genotypiques definis par les haplotypes bamhi++ et bamhi-- du locus cyp2d. Les haplotypes bamhi correspondent a deux patrons de sequences definissant deux allozymes cyp2d6. L'allozyme cyp2d6*1 (arg#2#9#6, ser#4#8#6) est associee in vivo a une activite cyp2d6 plus elevee que l'allozyme cyp2d6*2 (cys#2#9#6, thr#4#8#6). Chez les gabonais, nous avons retrouve les deux allozymes cyp2d6 associees aux memes differences d'expression de cyp2d6 in vivo. Ces deux allozymes ont un km identique pour le dem in vitro. Parallelement a nos etudes visant a decrypter l'heterogeneite phenotypique du groupe des em, nous avons identifie un nouvel allele metaboliseur lent cyp2d6 hybride 5 cypd2d7/cyp2d6 3 possedant comme exon 1 celui de cyp2d7. Pour finir, nous avons analyse les polymorphismes des genes cyp2d dans les populations caucasienne, mongoloide et negroide afin d'obtenir des informations sur l'evolution concertee des genes cyp2d (conversion genique, crossing-over inegal) et sur la repartition interethnique des polymorphismes cyp2d


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Informations

  • Détails : 184 P.
  • Annexes : 525 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1995
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