Role pharmacologique de la topoisomerase 2 : structure, activite catalytique et interactions

par SOUAD LAMHASNI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de S. FERMANDJIAN.

Soutenue en 1995

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La topoisomerase 2 est la cible d'un grand nombre d'agents antitumoraux. Pour bien cerner les mecanismes d'action des inhibiteurs, nous avons etudie les proprietes structurales et dynamiques de la topoisomerase 2 associees a son activite catalytique. Nous avons ainsi pu montrer pour la premiere fois, que la topoisomerase 2 se presente sous forme d'un equilibre monomere-dimere sous la dependance de la concentration saline. Aux concentrations d'enzyme catalytiques le monomere de topoisomerase 2 predomine et le dimere serait stabilise lors de l'interaction de l'enzyme avec l'adn. Ce resultat s'oppose au dogme stipulant que la topoisomerase 2 a l'etat libre est sous forme de dimere stable. Les changements de structure secondaire de la topoisomerase 2 couples a l'association-dissociation de l'enzyme ont une tres forte incidence sur les proprietes catalytiques globales de la topoisomerase 2 et constituent certainement un moyen de regulation de l'activite de cette enzyme. Dans le cadre de l'etude des inhibiteurs de la topoisomerase 2 qui est utile pour la chimiotherapie anticancereuse, nous avons montre que le mecanisme d'action de l'etoposide procede par son interaction a la fois avec la topoisomerase 2 et avec l'adn. L'analyse du mecanisme d'action du vanadate indique que cette molecule agit specifiquement sur l'activite atpasique de la topoisomerase 2. Contrairement a l'etoposide utilise en chimiotherapie, qui stabilise un complexe covalent entre la proteine et l'adn, le vanadate inhibe la formation de ce complexe


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Informations

  • Détails : 186 P.
  • Annexes : 391 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1995
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