Etude des mecanismes moleculaires des interactions entre neurofilaments et de leur regulation au cours du vieillissement

par JEAN-PHILIPP GOU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de J.-F. LETERRIER.

Soutenue en 1995

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les neurofilaments (nf) sont constitues de trois sous-unites nf-h, nf-m et nf-l. Leur structure en ecouvillon est due aux projections laterales des domaines carboxy-terminaux des sous-unites nf-h et nf-m. Ces projections sont impliquees in situ dans les pontages observes entre nf. Un modele experimental d'interactions entre nf purifies permet d'identifier les facteurs de regulation des reseaux de nf. Ces interactions mettent en jeu des liaisons ioniques entre differents domaines charges des projections laterales des nf, notamment la region contenant les sequences ksp repetitives phosphorylees. Nous proposons un modele de formation des pontages entre nf selon un mecanisme d'interaction antiparalelle entre projections laterales de nf-h et/ou nf-m. Ce modele prevoit une variabilite de la longueur des pontages selon le nombre de sequences ksp de chaque projection engagees dans l'interaction, et est compatible avec l'observation ultrastructurale. Des polypeptides associes aux nf (panf) regulent les interactions inter-nf in vitro. Cette regulation implique des sequences phosphorylees de type ksp presentes dans ces panf et s'effectue vraissemblablement par liaison bivalente des panf aux projections laterales des nf. Les caracteristiques physicochimiques des interactions entre nf sont specifiquement modifiees au cours du vieillissement. Une hyperphosphorylation selective de nf-h avec l'age determine la formation de reseaux denses de nf. D'autre part, la regulation des interactions inter-nf par les panf d'animaux ages est fortement reduite. Ces observations suggerent que les accumulations anormales de nf hyperphosphoryles observes dans le tissu au cours du vieillissement resultent d'une alteration de la regulation de leurs interactions. Les proteines ubiquitinees sont des composants des inclusions intraneuronales de plusieurs maladies degeneratives. La localisation des nf dans les corps de lewy revelee par immunohistochimie, suggere qu'ils peuvent etre ubiquitines. Les nf sont reconnus in vitro par des anticorps anti-ubiquitine. Ces epitopes disparaissent apres action d'une enzyme de desubiquitination neuronale. Enfin l'addition d'ubiquitine exogene active la degradation atp-dependante des nf


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Informations

  • Détails : 237 P.
  • Annexes : 569 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1995
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