Recherche de genes impliques dans la predisposition et/ou la progression du nephroblastome

par ESTELLE AUSTRUY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de C. JUNIEN.

Soutenue en 1995

à Paris 7 .


  • Résumé

    Au moins trois genes sont impliques dans la predisposition et/ou la progression du nephroblastome ou tumeur de wilms (wt): wt1 en 11p13, clone en 1990, wt2 en 11p15. 5 et wt3 non encore localise. La complexite genetique de cette tumeur nous a conduit a utiliser deux approches afin d'isoler de nouveaux genes potentiellement impliques. 1) selection de genes non exprimes au niveau tumoral et pouvant correspondre a des genes suppresseurs de tumeur ou a des marqueurs de differenciation, par construction et analyse d'une banque soustraite. Parmi 7 clones a expression differentielle (rein/tumeur), 5 correspondent a des genes humains connus: la dipeptidase renale, l'alpha b-crystalline, la glutathion peroxydase plasmatique et l'uromoduline. Leur expression dans certaines structures renales differenciees leur confere un role potentiel de marqueurs histologiques. Deux clones correspondent a de nouveaux genes humains: la gamma na/k atpase et la l-arginine:glycine amidinotransferase. Pour ces 7 genes, des profils d'expression opposes sont observes suivant que les tumeurs sont liees a une predisposition en wt1 ou wt2, refletant l'heterogeneite des evenements induits par ces 2 types de predisposition. 2) recherche de remaniements avec des marqueurs moleculaires du 11, du 12 et du 16, pour 28 cas de wt. - 53% des tumeurs presentent une perte d'heterozygotie (loh) 11p, 7% des loh sont limitees a 11p13 et 35% a 11p15. 5 ou elles delimitent le plus petit intervalle de loh. - 25% des tumeurs presentent une loh 16q, l'une d'entre elles etant limitee a un intervalle de 8 cm en 16q13. Plusieurs resultats soulignent l'importance de(s) gene(s) du 16q 1) une loh 16q dans un cas de nephroblastomatose (lesion precurseur), 2) certaines des loh 16q ne sont pas associees a des loh 11p et 3) dans une meme tumeur, une loh 16q totale peut etre retrouvee en concomitance avec une loh 11p partielle. L'etude genetique d'une famille, a permis d'exclure l'hypothese que le gene de predisposition wt3 soit localise sur le 16. - 25% de duplication du 12 dans les wt sporadiques avec un intervalle commun de duplication s'etendant du centromere a 12q15. Cette etude suggere que ces loci ne sont pas impliques de la facon equivalente dans les differentes formes etiologiques et leurs mutations apparaissent sans ordre strict


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  • Détails : 284 P.
  • Annexes : 787 REF.

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