Etude genetique du diabete non insulino-dependant

Genetic studies of non insulin dependent diabetes mellitus

• Auteur / Autrice : NATHALIE VIONNET-FUASSET
• Direction : Philippe Froguel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le diabete non insulino-dependant (dnid) affecte pres de 5% de la population occidentale. Sa pathogenie associe des anomalies de la reponse insulinosecretoire au glucose a une diminution de la sensibilite tissulaire a l'insuline. Facteurs d'environnement et facteurs genetiques sont etroitement associes a l'etiologie du dnid comme l'ont montre les etudes de jumeaux monozygotes. Notre projet est de localiser puis d'identifier les genes impliques dans le developpement du dnid (genetique inverse). La constitution d'une banque d'adn et le recueil de donnees cliniques de 350 familles multiplex de dnid nous permettent de realiser les differents types d'analyses genetiques, parametriques ou non parametriques, qu'il est necessaire de combiner pour localiser les genes responsables du dnid. Trois strategies complementaires ont ete suivies: 1) l'approche gene candidat permet d'etudier le role de genes possiblement impliques dans la pathogenie de la maladie. C'est ainsi que nous avons pu demontrer le role que jouait le gene de la glucokinase dans une forme particuliere de diabete non insulino-dependant survenant chez le sujet jeune (mody). Des mutations dans ce gene sont responsables d'une hyperglycemie moderee, apparaissant le plus souvent avant la puberte et donnant rarement des complications degeneratives. De meme, dans des familles ou le diabete est maternellement transmis et souvent associe a une surdite, nous avons identifie une mutation de l'adn mitochondrial. Par contre l'etude de 23 genes candidats a montre qu'ils n'etaient pas des genes majeurs de la forme commune du dnid. Il est cependant possible que l'un d'entre eux, le gene du recepteur b a la cholecystokinine puisse jouer un role mineur dans la susceptibilite au diabete. 2) l'approche region candidate permet de tester, a l'aide de marqueurs anonymes, des regions genomiques qui sont considerees comme susceptibles de contenir un gene du dnid. Ainsi, le 3#e#m#e gene du mody situe sur le chromosome 12q a ete teste negativement dans le dnid a debut tardif. 3) l'approche au hasard consiste a explorer systematiquement le genome a l'aide de marqueurs anonymes. C'est ainsi que 80 marqueurs ont ete etudies dans nos familles de dnid. Une indication de liaison genetique a ete retrouvee dans trois regions. C'est la premiere etape du clonage positionnel. Ainsi, par ce travail, nous esperons avoir contribue a une meilleure comprehension des mecanismes physiopathologiques du diabete