Etude des mecanismes de resistance a la chimiotherapie et de leur regulation dans les leucemies aigues myeloblastiques

par DACHENG ZHOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J.-P. MARIE.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'importance in vivo de l'expression des genes mdr1 (multidrug resistance) et mrp (multidrug resistance-associated protein) dans les leucemies aigues myeloblastiques (lam) a ete etudie au niveau de l'arnm et la proteine. La surexpression des genes mdr1 et mrp est retrouvee chez des patients refractaires, en rechute, ainsi que chez des patients au diagnostic, qui n'avaient recu aucun traitement. Les expressions des genes mdr1 et mrp sont correlees a la chimioresistance et a l'absence de remission complete, justifiant l'utilisation des modulateurs de la pgp et/ou de mrp en clinique. Il y a une correlation entre l'expression des genes mdr1 et mrp chez les memes patients, ce qui est en faveur de l'existence d'un mecanisme commun de regulation. La regulation positive des genes mdr1 et mrp a ete etudie in vitro en utilisant un modele compose de cinq sous-lignees de k562 exprimant une resistance multiple progressive. Dans ce modele, le phenotype mdr est conferee par l'apparition sequentielle de la surexpression des genes mdr: la surexpression du gene mrp precede celle du gene mdr1, qui apparait relativement tard. En plus, le mecanisme de l'augmentation de l'arnm mrp est differente de celle de l'arnm mdr1: il s'agit pour mrp d'un evenement transcriptionnelle, tandis que pour mdr1, la regulation transcriptionnelle, puis l'amplification du gene sont impliquees successivement. La translocation du gene mdr1 est un mecanisme potentiellement implique dans l'amplification du gene mdr1 dans ce modele. D'autre part, la regulation negative du gene mdr1 par la differenciation cellulaire a ete etudie dans une lignee de leucemie myeloide humaine fortement resistante. Au contraire des raisonnements preliminaires, l'expression du gene mdr1 dans ce modele ne peut pas etre regule negativement par l'induction de sa differenciation avec l'acide retinoique et le dmso. Ce resultat suggere que les etudes ulterieures devront etre effectuees avec les modulateurs plus physiologiques et dans la situation plus proche de celle in vivo

  • Titre traduit

    Study of mechanisms of resistance to chemotherapy and its regulation in acute myeloid leukemia


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Informations

  • Détails : 212 P.
  • Annexes : 172 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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