Mecanisme de la resistance cellulaire aux inhibiteurs de l'adn topoisomerase ii : analyse de la contribution de l'alteration de l'isoforme alpha aux phenotype de resistance a la 9-oh-ellipticine des cellules dc-3f/9-oh-e

par TAYEB KHELIFA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de A. JACQUEMIN-SABLON.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La lignee cellulaire dc-3f/9-oh-e, selectionnee pour sa resistance a la 9-oh-ellipticine a partir d'une lignee de cellules de poumon de hamster chinois (dc-3f), presente une resistance croisee (superieure a 100 fois) aux inhibiteurs de l'adn topoisomerase ii. Selon des etudes anterieures, cette resistance est associee a une diminution de 4 a 5 fois de l'activite adn topoisomerase ii et a une diminution de 8 a 10 fois de la capacite des inhibiteurs de l'adn topoisomerase ii a induire le complexe clivable. La caracterisation de l'expression des deux isoformes (170kda) et (180 kda) de l'adn topoisomerase ii, dans les cellules dc-3f et dc-3f/9-oh-e, a montre que dans les cellules dc-3f/9-oh-e la quantite d'isoforme est environ 4 a 5 fois plus faible que dans la lignee dc-3f, tandis que l'isoforme est indetectable. Afin d'analyser le role de la diminution de l'activite adn topoisomerase ii dans le phenotype de resistance nous avons transfecte, dans les cellules dc-3f/9-oh-e, un plasmide portant l'adnc du gene humain de l'adn topoisomerase ii (htop2). Deux clones independants, exprimant a differents niveaux l'isoforme humaine en arnm et en proteine, ont ete caracterises. En presence de 9-oh-ellipticine et de nmhe, la restauration d'une quantite normale d'isoforme et d'une activite catalytique normale dans les cellules dc-3f/9-oh-e n'augmente pas l'induction du complexe clivable et ne reserve pas le phenotype de resistance. Par contre, en presence de vp-16 et de m-amsa, l'induction du complexe clivable et la sensibilite sont partiellement restaurees. Ces resultats montrent que la diminution de l'expression de l'adn topoisomerase ii dans les cellules dc-3f/9-oh-e n'est pas seule responsable du phenotype de resistance vis-a-vis des inhibiteurs de cette enzyme. Ceci indique que d'autres alterations geniques portant, notamment sur le gene de l'isoforme , seraient impliques dans le phenotype de resistance des cellules dc-3f/9-oh-e


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  • Détails : 138 P.
  • Annexes : 413 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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