Oxydation chimique et enzymatique d'amidoxines et d'hydroxyguanidines : application a la mise au point d'inhibiteurs et substrats potentiels de no synthases

par SANDRINE VADON

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de D. MANSUY.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le monoxyde d'azote (no) joue de multiples roles biologiques tant au niveau du systeme cardiovasculaire que des systemes nerveux et immunitaire. Les no synthases (nos) sont les enzymes responsables de sa biosynthese, a partir de la l-arginine, via un intermediaire n-hydroxyle: la n-omega-hydroxy-l-arginine (noha). Nous avons, dans un premier temps, mis au point une synthese efficace de la noha, et demontre que ce nouvel aminoacide pouvait etre oxyde par des hemoproteines autres que les nos. Les cytochromes p450, en particulier ceux de la famille 3a, sont capables de realiser la coupure oxydante de la liaison c=noh de la noha pour conduire a la formation de citrulline et de no, mis en evidence par spectroscopie rpe. Afin de mieux comprendre le mecanisme d'oxydation de la liaison c=noh, nous avons dans un deuxieme temps etudie l'oxydation chimique de composes plus simples que la noha: les benzamidoximes. Nous avons pu montrer que, selon le type d'oxydant utilise, l'oxydation de la 4-chlorobenzamidoxime conduit a la formation de la benzamide ou du benzonitrile correspondant ou encore a un compose dimerique dont la structure a ete etablie par diffraction des rayons x. Dans une troisieme partie, nous avons prepare une serie de seize acides amines analogues d'arginine, inhibiteurs ou substrats potentiels de no synthases. Nous avons etudie leurs interactions avec les no synthases et avec une autre enzyme metabolisant l'arginine, l'arginase. Nous avons pu montrer que certains de ces acides amines sont des inhibiteurs puissants d'arginase, qui n'interagissent pas avec les no synthases. Ceci a permis de mettre en evidence un certain nombre de motifs structuraux indispensables a la reconnaissance d'un compose par les no synthases et de proposer un modele de site actif pour ces deux enzymes


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Informations

  • Détails : 265 P.
  • Annexes : 358 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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