Les gtpases de la famille rho : cibles intracellulaires des toxines a et b de clostridium difficile

par MURIELLE GIRY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Patrice Boquet.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les proteines qui appartiennent a la superfamille ras presentent une organisation fonctionnelle particulierement bien conservee au cours de l'evolution. Elles sont caracterisees par un poids moleculaire d'environ 21 kd, une capacite a lier les nucleotides guanyliques, une activite gtpasique intrinseque et des modifications post-traductionnelles qui leur permettent une localisation membranaire. Ces gtpases controlent de nombreux aspects de la croissance et de la differenciation cellulaire, de l'organisation du cytosquelette et du transport des vesicules entre les compartiments membranaires. Nous nous sommes interesses aux proteines de la famille rho qui controlent le cytosquelette microfilamentaire. Nous avons utilise l'exoenzyme c3 de c. Botulinum qui a pour substrats differents membres de la famille rho. Nous avons realise une toxine chimerique en fusionnant le fragment b de la toxine diphterique qui permet l'entree de la molecule dans la cellule, avec c3 qui apporte donc l'activite catalytique. Cette chimere entraine la depolymerisation de l'actine-f et une redistribution des elements de la plaque d'adhesion des fibroblastes en culture. Rho semble donc exercer un role dans l'organisation des proteines de la plaque d'adhesion qui permettrait ensuite la formation des cables de tension d'actine. La structure des points focaux d'adhesion est comparable a celles des jonctions intercellulaires qui se creent au sein d'un epithelium polarise. Nous avons donc utilise cette chimere dans un modele d'epithelium intestinal (cellules t84). Nous avons montre que rho controle l'organisation du cytosquelette du pole apical de ce type de cellules, en particulier l'anneau perijonctionnel. Rho regule la distribution de zo-1 a ce niveau, sans influencer la localisation de la cadherine-e specifique de la jonction intermediaire. Ainsi, rho controle la jonction serree, donc la permeabilite de l'epithelium intestinal. Clostridium difficile, bacterie anaerobie presente dans la flore intestinale, est l'agent enteropathogene responsable de la colite pseudomembraneuse et de diarrhees associees aux antibiotiques. Elle produit deux toxines puissantes: les toxines a et b, dont les actions intracellulaires entrainent la destruction du cytosquelette d'actine. Clostridium sordellii est un microorganisme anaerobie qui produit deux toxines immunologiquement et structurellement apparentees aux toxines a et b de c. Difficile: les toxines ht et lt. Les toxines de c. Difficile induisent dans les cellules intestinales in vivo des effets similaires a ceux provoques par l'exoenzyme c3. Nous avons montre que rho est bien la cible intracellulaire directe de ces toxines. Par contre, la toxine lt de c. Sordellii qui provoque aussi une perte des cables de tension d'actine, reorganise cependant l'actine corticale en nombreuses microvillosites qui contiennent de la fimbrine. Le mecanisme d'action de cette toxine est independant de rho, et est probablement controle par une gtpase appartenant a la meme famille. Les proteines apparentees a rho sont des elements cles des phenomenes moleculaires qui ont lieu a l'interface membrane-cytosol. Elles sont les cibles specifiques de nombreuses toxines bacteriennes dont l'utilisation permettra l'etude des mecanismes biologiques qui dependent du cytosquelette filamentaire

  • Titre traduit

    The gtpases of the rho family : intracellular targets of clostridium difficile toxins a and b


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  • Détails : 195 P.
  • Annexes : 271 REF.

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