Recherche de marqueurs genetiques pronostiques et de reponse a la chimiotherapie dans les carcinomes ovariens

par Anne Fajac

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de J. BENARD.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les derives du platine constituent des drogues majeures dans le traitement des carcinomes ovariens. Neanmoins, le plus souvent, ces cancers repondent initialement a la chimiotherapie incluant un derive du platine puis deviennent resistants a tout traitement. La connaissance precise du pronostic d'une tumeur devrait pouvoir permettre d'adapter le traitement a chaque patiente. Nous avons etudie si les genes impliques dans la cancerogenese et/ou la chimioresistance, c-erbb2, c-fms, p53, mdr1 et gst , etaient alteres dans les tumeurs ovariennes de patientes. Nous avons observe des anomalies qualitatives et quantitatives de ces genes dans les carcinomes analyses mais n'avons pu mettre en evidence de lien avec le pronostic ou la reponse a la chimiotherapie. Afin d'etudier les mecanismes de resistance au cisplatine, nous avons selectionne et caracterise une lignee resistante, igr-ov1/ddp, a partir d'une lignee humaine de carcinome ovarien, igr-ov1. Dans les cellules resistantes, l'accumulation intra-cellulaire de platine est diminuee et moins de platine est associe a l'adn, cible du cisplatine. Nous avons trouve dans les cellules resistantes une augmentation de l'efflux de la drogue et une augmentation du contenu intra-cellulaire en glutathion, sans modification de l'activite gst. L'ensemble de ces donnees pourrait rendre compte, du moins en partie, de la diminution de la quantite de drogue associee a l'adn. Le cisplatine, comme la plupart des drogues anti-cancereuses, induit la mort cellulaire par le phenomene d'apoptose, processus genetiquement controle. Le gene p53 semble plus particulierement implique dans le controle de l'apoptose induite par les drogues entrainant des lesions de l'adn. Le cisplatine induit l'apoptose dans les cellules resistantes igr-ov1/ddp mais a des doses plus elevees que celles necessaires pour induire ce phenomene dans les cellules parentales. Une mutation heterozygote au codon 126 du gene p53 est presente dans les cellules sensibles et resistantes. En revanche, les niveaux d'expression de la proteine sont plus elevees dans les cellules resistantes. De plus, ces cellules presentent une hyperexpression de la proteine mdm-2, proteine cellulaire capable de se complexer avec la p53 et ainsi de l'inactiver. Plusieurs mecanismes semblent donc impliques dans le phenotype de resistance au cisplatine des cellules igr-ov1/ddp


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Informations

  • Détails : 192 P.
  • Annexes : 388 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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