Transfert des oncogenes ras, src, moyen t ou grand t du polyome dans les cellules epitheliales intestinales humaines et murines. Consequences sur la differenciation, la proliferation, le pouvoir tumoral et invasif

Transfer of ras, src, polyoma middle t and large t in human and rat intestinal epithelial cells. Consequences on differentiation, proliferation, tmorigenicity and invasiveness

• Auteur / Autrice : SYLVIE EMPEREUR
• Direction : Christian Gespach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Sciences medicales

Résumé

Les proteines p21#r#a#s et pp60#c#-#s#r#c sont frequemment activees de facon constitutive des les stades precoces de la carcinogenese colorectale chez l'homme (adenomes). Le but de notre etude vise a evaluer l'action de ces deux voies oncogeniques sur le pouvoir tumoral, l'invasion et la differenciation de lignees intestinales se situant dans les etapes precoces et tardives de la progression tumorale: les lignees coliques humaines pc issue d'une polypose familiale, caco2 issue d'un adenocarcinome et les cellules intestinales de rat slc44 immortalisees par lt-sv40. Le transfert genetique des oncogenes ras et py-mt induit la transformation neoplasique des lignee slc44 et augmente le pouvoir tumoral de la lignee caco2. Dans la lignee adenomateuse pc, qui possede un allele de ki-ras mute, les oncogenes src, py-mt et py-lt seuls ou combines induisent le pouvoir tumoral. La lignee pc exerce un controle dominant sur sa differenciation mucipare alors que la lignee caco2 est permissive vis-a-vis des effets inhibiteurs des oncoproteines ras, src et py-mt sur la differenciation enterocytaire de cette lignee. L'acquisition du pouvoir invasif, observee uniquement dans la lignee slc44 apres transfert des oncogenes ras ou py-mt est correlee a un faible niveau d'expression des cadherines e. Le phenotype invasif est induit dans la lignee pcmsrc apres traitement par l'hepatocyte growth factor (hgf/sf). La sensibilite differentielle des lignees pc a l'hgf peut resulter 1) de la phosphorylation des cadherines e et de leur proteines associees, potentialisee par l'hgf ; 2) d'une amplification de la cooperation src et met/hgf par la surexpression du recepteur de l'hgf, l'oncoproteine met, observee dans la lignee pcmsrc. Cette etude de carcinogenese experimentale fournit donc les bases moleculaires de la surexpression de met identifiee dans les adenomes colorectaux et demontre que les voies de signalisation dependantes de ras/src et met cooperent dans les etapes precoces et tardives de la transformation cancereuse de l'epithelium intestinal i. E. Conversion adenome/ adenocarcinome, progression vers la metastase