Analyse phylogenetique et fonctionnelle des domaines transactivateurs n-terminaux des onco-proteines p68#c#-#e#t#s#-#1 et p58#c#-#e#t#s#-#2 : caracterisation d'un motif conserve essentiel et modele d'evolution

par OLIVIER ALBAGLI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de D. BLANGY.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La convergence de l'oncologie moleculaire et de l'etude de la transcription s'est realisee par la mise en evidence du role de facteurs de transcription devolu a certains oncogenes. Parmi ceux-ci, les genes de la famille ets, homologues a la sequence v-ets du virus de l'erythroblastose aviaire e26, se caracterisent par une region conservee, le domaine ets, permettant la fixation a l'adn sur des sequences riches en purines. La version oncogenique v-ets derive du gene c-ets-1 de poulet. Cependant, elle comporte, a son extremite n-terminale, une sequence de 71 residus remplaces par 27 residus completement distincts, codes par l'exon l#5#4, dans la premiere isoforme cellulaire isolee chez differents vertebres, p54#c#-#e#t#s#-#1. L'origine et, a priori, la fonction de l'extremite n-terminale de v-ets etaient donc distinctes de celle de p54#c#-#e#t#s#-#1. En fait, l'extremite n-terminale de v-ets est codee par deux exons, alpha et beta qui furent ensuite retrouves dans l'isoforme minoritaire p68#c#-#e#t#s#-#1. Ils y exercent un role specifique, puisqu'a la difference de l'exon l#5#4, ils codent un domaine transactivateur autonome. Nous avons montre, au cours de ce travail, que le domaine alpha/beta est, de plus, homologue au domaine transactivateur n-terminal de p58#c#-#e#t#s#-#2, produit du gene apparente c-ets-2. En effet, les structures genomiques des regions n-terminales de p68#c#-#e#t#s#-#2 sont tres similaires. Surtout, la sequence des exons alpha/beta dans differentes especes de vertebres (poulet, caille, canard et tortue) met en evidence une courte sequence de 13 acides amines, conservee parmi les differents exons beta. Ce motif, baptise bec pour beta-and ets-2-conserved-region, est, en fait, egalement present et identiquement positionne dans la region n-terminale de p58#c#-#e#t#s#-#2, pourtant completement divergente par ailleurs. A partir de cette homologie, nous avons precise les relations structure/fonction communes pour ces deux domaines activateurs. Ainsi, dans chaque cas, le motif bec est absolument essentiel pour la fonction transactivatrice, alors que d'autres regions non conservees du domaine alpha/beta jouent un role plus mineur. De plus, cette homologie implique que l'origine des exons alpha/beta est tres ancienne, et se situerait en fait dans l'ancetre invertebre commun (c-ets-o) de c-ets-1 et c-ets-2. La presence d'une sequence similaire au bec dans le gene pointed de drosophile, homologue unique de c-ets-1 et c-ets-2, confirme cette idee. Nous avons donc formule un nouveau modele pour l'evolution de ces deux genes selon lequel p68#c#-#e#t#s#-#1 et p58#c#-#e#t#s#-#2 sont les descendants directs de c-ets-o, tandis que l'exon l#5#4, absent dans pointed, serait apparu ulterieurement. Paradoxalement, nous n'avons pu mettre en evidence d'equivalents des exons alpha/beta chez les mammiferes, alors que les exons correspondant de c-ets-2 ou l'exon l#5#4 sont presents et tres conserves chez tous les vertebres etudies. De plus, notre analyse phylogenetique montre que les exons alpha/beta semblent subir une divergence evolutive particulierement rapide. Nous proposons que la fragilite de p68#c#-#e#t#s#-#1 au cours de l'evolution des vertebres s'explique, au moins en partie, par une large redondance fonctionnelle avec p54#c#-#e#t#s#-#1 et surtout avec p58#c#-#e#t#s#-#2


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Informations

  • Détails : 220 P.
  • Annexes : 569 REF.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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