Etude conformationnelle de deux heptapeptides opioides de selectivite delta : la dermenkephaline et la deltorphine-i (rmn-2d et modelisation moleculaire)

par MOHAMMED NAIM

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de P. NICOLAS.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les etudes de relation structure/activite concernant les interactions ligands/recepteurs opioides (, ou ), ont renforce lors des dernieres annees le concept dit de message-adresse. Ce concept qui decrit les peptides -selectifs, en particulier, comme des ligands composes de 2 domaines: le message n-terminal qui assure la liaison aux recepteurs opioides et l'adresse c-terminale qui, elle, oriente la liaison exclusivement vers le recepteur. Parmi les hypotheses mises en avant pour decrire le mecanisme par lequel l'adresse c-terminale de ces peptides agirait sur leur selectivite, l'interdependance conformationnelle des deux domaines de la molecule est souvent evoquee. Autrement dit, l'adresse c-terminale en se repliant viendrait contraindre, a la fois le squelette et les chaines laterales au niveau du domaine de liaison (le message), en lui conferant une conformation favorable a la liaison au recepteur. C'est dans l'esprit de ce concept que s'inscrit notre present travail de recherche. Afin d'en verifier la validite, nous nous servons dans nos etudes de peptides opioides naturels appartenant a la famille des dermorphines. Ces peptides isoles de la peau d'amphibiens (des rainettes sud-americaines) possedent une affinite et une selectivite quasi-exclusives pour un seul type de recepteur opioide. L'analyse conformationnelle constitue l'aspect principal de notre etude. L'hypothese d'une interdependance conformationnelle de l'adresse et du message suppose, a notre sens, une proximite spatiale de residus appartenant a ces deux parties du peptide. L'analyse par rmn-2d dans le dmso-d#6 de 2 heptapeptides opioides de selectivite : la dermenkephaline et la deltorphine-i, a permis de mettre en evidence la presence de structures repliees probablement minoritaires en meme temps que d'autres plus etendues predominantes. Ces structures repliees presentent effectivement des proximites spatiales entre des residus de l'adresse et certains residus du message. Nous avons egalement pu determiner le rotamere g#- comme orientation privilegiee pour le residu phe#3 dans les 2 peptides. Par ailleurs, une procedure de recuit simule conduite sur le dermenkephaline a genere plusieurs structures tenant compte des contraintes issues de l'analyse rmn. Les plus stables presentent t comme rotamere privilegie pour la chaine laterale du residu tyr#1 et g#- pour celle de phe#3. Outre ces travaux, une analyse quantitative des noe en fonction de la temperature a ete realisee sur le deltorphine-i. Cette demarche a permis de mettre en evidence des c particulierement longs autour du residu d-ala#2. Ces temps de correlations indiquent donc une structuration plus marquee dans la partie n-terminal


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Informations

  • Détails : 189 P.
  • Annexes : 214 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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