Conception et synthese de nouveaux analogues des tyrphostines, inhibiteurs de tyrosine kinases : influence de differents groupements fluores sur l'activite biologique

par MICHEL VELAYOUDON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. LANGLOIS.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Face a la multiplication d'un grand nombre de maladies proliferatrices, les chercheurs disposent entre autre dans leur arsenal therapeutique de la chimiotherapie antitumorale. Cependant, ce type de traitement, base sur la destruction de cellules tumorales, se heurte a plusieurs problemes: le manque de specifite des drogues, leur effet mutagene et l'apparition de cellules resistantes. Grace a la decouverte des oncogenes et de leurs produits, les proteines tyrosine kinases (ptks) responsables de la transformation neoplasique, la lutte efficace contre le cancer et les maladies apparentees est desormais possible, en agissant sur le signal mitotique par blocage de la ptk. Son mecanisme d'action est complexe et encore loin d'etre elucide. La structure tridimensionnelle de ces proteines n'est pas encore tres bien connue. Toutefois, on sait que le site actif est constitue d'un sous-site recevant les proteines substrats et d'un sous-site recevant l'atp, donneur du groupe phosphate. Les nombreux inhibiteurs de l'activite tk associes a des recepteurs ou a des proteines oncogenes sont competitifs avec l'atp ou avec des peptides substrats. Dans ce travail, nous avons cherche a elaborer des inhibiteurs de l'activite tk associee au recepteur de l'egf, surexprime dans de nombreuses formes de cancers humains. Nous avons donc choisi comme modele de base les tyrphostines, puissants inhibiteurs de la ptk de regf. Nous avons module leur structure en faisant varier d'une part la partie aromatique et ses substituants, mais egalement les substituants electroattracteurs qui semblent impliques dans l'activite biologique. Les molecules ont ete synthetisees par utilisation des reactions de wittig et de knoevenagel. En general, nos molecules se sont revelees peu actives sur les ptks, comme les produits de reference. Cependant, quelques derives presentent une bonne activite sur la poliferation cellulaire et le cycle cellulaire in vitro. Leur cible semble etre le fuseau cellulaire


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  • Détails : 194 P., 5 P.
  • Annexes : 124 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1995
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