Rôle de la CRABPII dans la résistance secondaire de la leucémie aiguë promyélocytaire traitée par l'acide rétinoïque : Implication de la CRABPII dans son métabolisme et dans la transcription de gènes sensibles à son action

par Laurent Delva

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Christine Chomienne-Thomas.

Soutenue en 1995

à Paris 5 .


  • Résumé

    Ces dernières années, des progrès significatifs ont été effectués sur la structure, le métabolisme et le mécanisme d'action de la vitamine A et de ses dérivés métaboliques, tel que l'acide rétinoïque. Nous avons démontré d'induction d'une protéine spécifique de l'acide rétinoïque, la CRABPII (Cellular Retinoic Acid Binding Protein II), dans les cellules hématopoïétiques de patients atteint d'une leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) et traités par l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA). La CRABPII fut tout d'abord caractérisée dans les cellules d'une ligue promyélocytaire (NB4). De plus, nous avons montré que les cellules leucémiques de patients en rechute après un traitement par l'ATRA fut observée. Nous avons pu suggérer que, chez les patients LAM3 en rechute yant des taux elevés de protéines impliquées dans la métabolisation de l'AR, l'impossibilité d'obtenir une concentration intranucléaire efficace d'AR puisse être un premier marqueur témoin de la résistance et de la rechute. Nous avons donc estimé nécessaire d'approfondir le rôle de la CRABPII dans le métabolisme de l'acide rétinoïque. Nous avons mis en evidence une fonction transactivatrice de la CRABPII dans les cellules hématopoïétiques myéloïdes sensibles à l'action de l'acide rétinoïque. C'est la première fois que la CRABPII est découverte impliquée dans un complexe protéïque nucléaire. La fonction transactivatrice de la CRABPII ne semble pas spécifique d'un système cellulaire particulier et est liée à la présence d'acide rétinoïque. Nous avons également montré une localisation nucléaire de la CRABPII de façon endogène dans des cellules myéloïdes et après transfection dans les cellules COS. En outre, nous avons établi un rôle éminent de la CRABPII dans la granulopoïèse normale. Cette observation permet d'associer la CRABPII avec la RARα dans l'engagement granulocytaire de la cellule souche hématopoïétique. Nos recherches nous ont permis de découvrir un rôle spécifique de marqueur de résistance pour la CRABPII dans le traitement de la LAM3 par l'ATRA. De plus, une nouvelle fonction de la CRABPII au sein du mécanisme d'action des rétinoïdes fut établie.


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  • Détails : 1 vol. (L-147p.)
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