Thérapie génique des maladies respiratoires : Transfert de gènes par voie vasculaire à l'aide de vecteurs adénoviraux

par Patricia Lemarchand

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Gérard Huchon.

Soutenue en 1995

à Paris 5 .


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  • Résumé

    L'endothélium vasculaire représente une cible privilégiée pour la thérapie génique, par ses capacités de sécrétion de protéines directement dans la circulation sanguine. Nous avons étudié l'efficacité , les spécificités, et les limites potentielles du transfert de gènes par vecteur adénoviral dans l'endothélium vasculaire. La première approche a consisté à évaluer le transfert du gène ß-galactosidase (ßgal) et de l'ADNc de α1-antitrypsine humaine in vitro dans des cellules endothéliales humaines, puis in vivo dans des segments d'artère carotide et de veine jugulaire de moutons. Les vecteurs adénoviraux sont efficaces pour le transfert de gènes dans les cellules endothéliales en culture, et in vivo dans l'endothélium vasculaire ; l'expression génique est limitée à l'endothélium, et le transitoire, disparaissant en quelques semaines. La seconde approche a évalué le transfert de gènes par voie vasculaire destiné au traitement de maladies respiratoires. Chez le mouton, le transfert et l'expression du gène ßgal ont été obtenus dans l'endothélium des circulations pulmonaire et bronchique, et dans les cellules épithéliales au voisinage des vaisseaux exprimant la ßgal. A partir de ces résultats, nous avons élargi le champ d'application des vecteurs adénoviraux à la pathologie cardiovasculaire. Le transfert du gène ßgal par vecteur adénoviral, est efficace dans la néointima artérielle (modèle de resténose après angioplastie), et dans les fibres musculaires cardiaques (modèle du rat) ; l'expression y est également transitoire. La dernière approche a porté sur une application potentielle du transfert de gènes par voie vasculaire avec les vecteurs adénoviraux : la protection contre le stress oxydant. La construction d'un vecteur adénoviral contenant de l'ADNc de la catalase humaine, nous a permis d'augmenter la protection conférée à des cellules en culture par le transfert du gène de la catalase, contre le stress oxydant. En conclusion, les vecteurs adénoviraux représentent un moyen efficace encore limité de transfert de gènes dans les vaisseaux, dont les applications potentielles sont multiples.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (77p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
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