Conception de nouvelles molecules a activite serotoninergique par des methodes qsar et des etudes de dynamique moleculaire de complexes ligand/recepteur

par CHRISTOPHE MAROT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de L. MORIN-ALLORY.

Soutenue en 1995

à Orléans .

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  • Résumé

    Desireux de mettre au point de nouvelles substances pouvant presenter une activite biologique potentielle au niveau du systeme nerveux central, nous avons envisage d'etudier les relations quantitatives structure-activite (qsar) sur plusieurs familles de composes 5-ht#1#a. L'objectif etait de predire l'activite et la selectivite biologique de nouveaux ligands 5-ht#1#a vis-a-vis de certains neurorecepteurs transmembranaires (5-ht#1#a, #1, #2, d#2). Pour ce faire, 382 composes issus de differentes familles chimiques (indole, tetraline, chromane, thiochromane, piperazine, etc. . . ) ont ete modelises et superposes aux pharmacophores 5-ht#1#a. Nous avons ensuite, pour chaque molecule, calcule et compare differents descripteurs moleculaires representatifs de l'aspect electrostatique, lipophilique, sterique et topologique. Les differentes tables constituees des composes et des descripteurs ont ensuite ete etudiees par des analyses statistiques comme l'analyse en composantes principales, l'analyse discriminante, la regression multiple et l'analyse partial least square. A partir des meilleurs modeles statistiques, l'activite biologique de nouveaux ligands a ete predite. Apres la synthese et les tests pharmacologiques, ces predictions se sont revelees precises (ecart moyen de 1 unite de pic#5#0). En parallele, une etude de dynamique moleculaire du recepteur serotoninergique transmembranaire 5-ht#1#a a ete entreprise afin de rendre compte de l'importance fonctionnelle de ces ligands au niveau des interactions electrostatiques, steriques et lipophiliques mises en jeu au sein du site actif du recepteur. Ces etudes sur un nombre limite de complexes ligand/recepteur ont aussi ete menees afin de comprendre le role de certaines parties fonctionnelles de ces ligands, role mal defini jusqu'alors par les autres techniques. Nous avons aussi obtenu des informations qualitatives sur les interactions et la mobilite de certaines parties du recepteur, entre autres sur les helices transmembranaires tmh5, 6 et 7


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Informations

  • Détails : 316 P.
  • Annexes : 369 REF.

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