Synthese de glycoconjugues specifiques de lectines membranaires et leur utilisation pour cibler oligonucleotides et genes

par NADIA NORMAND SDIQUI SDIQUI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de A.-C. ROCHE.

Soutenue en 1995

à Orléans .

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  • Résumé

    Les oligonucleotides antisens sont potentiellement des agents therapeutiques puissants, mais leur faible penetration dans la plupart des cellules et l'absence de selectivite cellulaire expliquent que des quantites importantes d'oligonucleotides soient necessaires pour obtenir une bonne activite. La presence de lectines membranaires, recepteurs specifiques d'oligosides, a la surface de nombreuses cellules dont les cellules tumorales et les macrophages, a ete mise a profit pour vectoriser des oligonucleotides et des genes par des glycoconjugues. Nous avons cible des oligonucleotides phosphodiesters, proteges aux deux extremites, specifiques de l'oncogene ha-ras et specifiques des genes tat et gag du vih, par des glycoconjugues, neoglycoproteines (serum albumine substituee par une vingtaine d'oses), poly(l-lysine)-glycosylee glyconoylee (neutre) et polylysine glycosylee polycationique. Les conjugues ou les complexes neutres oligonucleotides-glycoconjugues sont depourvus de toxicite aux concentrations utilisees. L'endocytose des oligonucleotides par les cellules visees et leur activite biologique sont augmentees par le ciblage cellulaire. Les lectines reconnaissent specifiquement et avec une tres forte affinite des structures oligosidiques complexes ; des glycoconjugues comportant des oligosides complexes devraient etre des transporteurs plus selectifs. Nous avons mis au point une nouvelle methode de preparation de glycopeptides a partir d'oligosides complexes. Ces glycopeptides peuvent etre fixes a la serum albumine bovine, a la poly(l-lysine) ou a toute autre molecule possedant une fonction amine. De tels glycopeptides seront utiles pour la vectorisation des oligonucleotides et des genes, mais aussi plus largement, pour la caracterisation de recepteurs d'osides et leur purification, ou comme substrats d'enzymes


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  • Détails : 205 P.
  • Annexes : 193 REF.

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