Recherche d'abzymes en vue de la synthèse peptidique à partir de banques combinatoires de fragments d'anticorps exprimés à la surface des phages

par The Duc Hua

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, analytique, industrielle

Sous la direction de R. LAZAR.

Soutenue en 1995

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Le but de ce travail est la selection d'anticorps catalytiques capables de catalyser une liaison peptidique. La reaction choisie est le couplage entre la glycine et la leucine. En respectant les hypotheses enoncees par pauling en 1946, et par jencks en 1969 nous avons synthetise un analogue stable de l'etat de transition de la reaction etudiee. L'analogue couple a une proteine porteuse est utilise pour l'immunisation de souris et pour la selection d'anticorps specifiques. Cette selection a ete realisee a partir de trois banques, une banque combinatoire de fragments scfv de souris, une banque combinatoire naive de fab humains et une banque naive de fragments de vh humain chamelises. Bien que plusieurs clones exprimant des fragments d'anticorps specifiques de l'haptene aient ete isoles aucun fragment d'anticorps specifique de l'analogue de l'etat de transition ne possede l'activite catalytique attendue. Nous avons suggere que les methodes classiques de detection disponibles ne permettent pas de deceler l'activite catalytique recherchee. Tout d'abord, la sensibilite de detection est insuffisante et le turnover des reactions catalysee par les abzymes est encore relativement modeste. De plus, les methodes de detection d'activite sont souvent indirectes en etant basees sur l'affinite de l'anticorps pour l'analogue de l'etat de transition et non pas sur la catalyse. Pour pallier a ces limites, nous avons mis au point de nouveaux tests de detection directe de l'activite catalytique applicable a de nombreuses reactions bi-moleculaire

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