Synthèse de dérivés de la 6-amino-2-phényl-4H-3,1-benzoxazine-4-one (N-substituée par divers α-aminoacides et dipeptides) : évaluation de leur pouvoir inhibiteur vis-à-vis de l'élastase leucocytaire humaine

par Eric Colson

Thèse de doctorat en Sciences. Biochimie

Sous la direction de Jean Wallach et de Marcelle Hauteville.

Soutenue en 1995

à Lyon 1 .

Le président du jury était Jean Wallach.

Le jury était composé de Marcelle Hauteville.


  • Résumé

    L'elastase leucocytaire humaine (hle) est une protease a serine, qui est impliquee dans de nombreuses infections ou pathologies comme l'emphyseme pulmonaire et l'arthrite rhumatoide resultant de l'hydrolyse de macromolecules de la matrice extra-cellulaire. Il a ete montre que des molecules de type 4h-3,1-benzoxazine-4-one sont capables de former une acyl-enzyme avec la serine du site actif de proteases de ce meme type et de les inhiber. Dans le but d'augmenter le pouvoir inhibiteur de tels composes, nous avons envisage de fixer differents acides amines ou dipeptides sur le groupement amine de la 6-amino-2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-one, choisie comme molecule de base, ces substituants etant, en outre, susceptibles d'orienter la selectivite de l'inhibition. Nos resultats, presentes dans trois chapitres, concernent: la synthese de la molecule de base ainsi qu'une etude relative a la cyclodeshydratation d'acides 2-benzoylaminoaroiques en 2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-ones par divers agents chimiques, afin de mieux apprehender ulterieurement les difficultes de synthese liees a cette facile interconversion. Le dicyclohexylcarbodiimide s'est revele etre le meilleur agent deshydratant. En outre une analyse comparee de ces deux types de molecules a ete realisee en pmr. Le couplage entre la benzoxazinone et 10 aminoacides et 6 dipeptides a necessite une etude preliminaire effectuee a partir de l'alanine sous forme de z-a, fmoc-a, boc-a et ac-a. Finalement la methode des anhydrides symetriques a pu etre appliquee avec succes pour l'addition des acides amines et dipeptides n-proteges suivants: f, w, c(z), v, i, g, m, p, r(pmc), aa, af, va, vf, av et if. L'inhibition de hle par les derives synthetises. Une etude cinetique en fonction du ph a, tout d'abord, permis de montrer que la forme heterocyclique, indispensable a la formation de l'acyl-enzyme, est suffisamment stable pour des valeurs de ph inferieures a 8. L'inhibition (evaluee a ph 7,5), de type fixation lente (slow-binding), a ete verifiee pour tous nos composes. Le meilleur inhibiteur s'est revele etre le derive substitue avec r, pour lequel le k#i est de 0,19 10#-#6 m alors qu'il vaut 8,9 10#-#6 m pour la molecule de reference, la 2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-one. La presence de r augmente la selectivite vis-a-vis de la hle puisque nous avons montre que dans le cas de la thrombine elle n'introduit aucune modification sur son activite amidasique, mais supprime toute inhibition dans le cas de la chymotrypsine et de la trypsine


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (182 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 159-182

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.