Etude des propriétés catalytiques et de la régulation de l'expression du cytochrome P450 2a5

par Olivier Geneste

Thèse de doctorat en Sciences

Sous la direction de Matti Lang.

Soutenue en 1995

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Matti Lang.


  • Résumé

    Les cytochromes p450 constituent une large famille d'enzymes catalysant divers types de reactions chimiques. Ils representent les principales enzymes responsables de l'activation metabolique des cancerogenes chimiques. Le role des cytochromes p450 2a5 et 2a6 (cyp2a5 et cyp2a6) dans le metabolisme de la n-nitrosodimethylamine (ndma) et de la n-nitrosodiethylamine (ndea) a ete etudie. Il a notamment ete montre que le cyp2a5, en plus du cyp2e1, catalyse la n-desalkylation de la ndma et de la ndea chez la souris. De plus, le cyp2a6, present dans les microsomes hepatiques humains est une enzyme majeure dans le metabolisme de la ndea. La regulation de l'expression du cyp2a5, en particulier son induction par le pyrazole a ete ensuite etudiee. L'utilisation de sondes oligonucleotidiques specifiques du cyp2a4 ou du cyp2a5 (deux cytochromes p450 tres proches) a permis de demontrer que le pyrazole augmente plus la quantite de mrna-cyp2a5 que celle de mrna-cyp2a4, et que cette stimulation est beaucoup plus elevee dans le foie que dans le rein. L'augmentation de la quantite de mrna-cyp2a5 apres traitement au pyrazole est due a une stabilisation du transcript. Une proteine interagissant specifiquement avec la partie 3' non traduite (3'ntr) du mrna-cyp2a5 a ete mise en evidence. L'activite de cette proteine est stimulee par le pyrazole. Le couplage covalent par irradiation aux u. V entre le rna et la proteine a permis de determiner que le polypeptide en contact avec le rna a une masse moleculaire apparente de 44 kda. Le site de fixation de la proteine dans la partie 3'ntr du mrna-cyp2a5 a ete localise dans une region de 70 nucleotides en position 1585 a 1655. L'activite de cette proteine est inhibee par des agents modifiant les groupements sh ainsi que par une phosphatase. Cette proteine de 44 kda est localisee a la fois dans le noyau et dans les polysomes. En plus de cette interaction rna-proteine, il est apparu que la stabilisation du mrna-cyp2a5 par le pyrazole s'accompagne d'une elongation de sa sequence poly(a). Il est donc possible que la fixation de la proteine de 44 kda sur la partie 3'ntr du mrna-cyp2a5 inhibe la degradation de la sequence poly(a)

  • Titre traduit

    Study of catalytic properties and regulation of expression of the cytochrome p450 2a5


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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 141-178

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
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