Étude des voies de synthèse de bioisostères de la néothramycine

par Samira El Ghammarti

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire

Sous la direction de Daniel Couturier.

Soutenue en 1995

à Lille 1 .


  • Résumé

    La néothramycine est une entité connue pour ses propriétés antitumorales ; elle appartient à la famille des pyrrolobenzodiazépines dont le chef de file est l'anthramycine. La néothramycine se distingue des autres membres de cette famille par sa faible toxicité. D'un point de vue chimique, la synthèse de ces systèmes cycliques reste assez délicate car ils possèdent la fonction carbinolamine (ou son équivalent chimique) qui est très réactive et un carbone asymétrique dont la configuration (s) est indispensable à l'activité biologique. Nous nous sommes intéressés aux voies de synthèse permettant de remplacer le cycle pyrrolidine de la néothramycine par un cycle pyroglutamique, dont l'atome d'azote en position (4) est basculé à la position (11a). Par modélisation moléculaire, nous avons pu constater qu'une parfaite superposition s'établit entre la néothramycine qui est le modèle naturel et la molécule conçue partant de l'acide L-pyroglutamique. Nous avons notamment étudié la N-alkylation du pyroglutamate de méthyle N-silylé et de l'acide pyroglutamique N,O-disilylé par des amides aromatiques N-chlorométhylés. Ces derniers sont préparés à partir des amides aromatiques correspondants de formol et de chlorotriméthylsilane. Cette méthode est généralisable aux esters pyroglutamiques. La réaction de Friedel-Crafts des acides pyroglutamiques N-substitués, catalysée par différents acides de Lewis (AlCl3, SnCl4, AlBr3) ou par un mélange de CF3COOH/(CF3CO)2O, s'accompagne toujours d'une décarbonylation et les produits isolés sont alors des benzopyrimidines. Dans certaines conditions de catalyse (BF3,CF3SO3H), une décomposition de type retro Mannich est prépondérante. D'autres tentatives de cyclisation ont été réalisées (Grignard, Vilsmeier-Haack, Friedel-Crafts intermoléculaire), catalyse par l'ion F- d'intermédiaire phénolique silylé, utilisation du réactif de Meerwein) ont aussi échouées. Néanmoins, nous avons étudié quelques aspects de la réactivité chimique de ces produits. En outre, ces composés tricycliques seront testés au National Cancer Institute.

  • Titre traduit

    Study of new synthetic ways to neothramycine


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Informations

  • Détails : 1 vol. (189 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 181-189

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