Syntheses et etudes de nucleosides et nucleotides inhibiteurs de la ribonucleotide reductase

par LOIC LE HIR DE FALLOIS

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de M. FONTECAVE.

Soutenue en 1995

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La ribonucleotide reductase (rnr) est l'enzyme qui catalyse la reduction des ribonucleotides en desoxyribonucleotides. En raison de son role fondamental dans la synthese de l'adn, cette enzyme est une cible cle de la recherche de nouveaux agents antitumoraux. Dans le but d'inhiber cette enzyme nous avons synthetise des analogues de substrats. Nous avons synthetise et etudie les proprietes des premiers nucleosides thionitrites, les 2'-desoxy-2'-s-nitroso-uridine et -cytidine. Nous avons demontre que ces thionitrites liberent du monoxyde d'azote (no) qui est un inhibiteur de la ribonucleotide reductase. La synthese des thiols nucleosidiques a ete mise a profit pour preparer et obtenir de nouveaux derives thioethers qui pourraient presenter des proprietes alkylantes. La protection de la fonction thiol sous forme de disulfure mixte a ete etudiee et a permis de realiser la synthese de composes diphosphates. Les premieres syntheses du disulfure de propyle et de 5'-o-diphosphate-2'-desoxyuridin-2'-yle et de la 5'-o-diphosphate-2'-desoxy-2'-mercaptouridine ont ainsi ete realisees. La synthese du thiol diphosphate a permis de demontrer son tres fort effet inhibiteur de la rnr d'escherichia coli et d'etudier en detail son mode d'action. Nous avons montre que la 5'-diphosphate-2'-desoxy-2'-mercaptouridine est un inhibiteur suicide remarquable et que l'inactivation procede par la reduction du radical tyrosinyle de la rnr. La disparition du radical tyrosinyle s'accompagne de la formation d'une nouvelle espece radicalaire detectee en spectrometrie de rpe et il s'agirait d'un radical perthiyle situe sur une cysteine de l'enzyme. Ce resultat constitue la deuxieme detection directe d'un radical perthiyle situe sur une proteine


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  • Détails : 250 P.
  • Annexes : 263 REF.

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