Utilisation et amélioration de l'adénovirus en tant que vecteur viral pour le transfert de gènes

par Emmanuelle Vigne

Thèse de doctorat en Biophysique moléculaire

Sous la direction de Jean-Émile Morel.


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  • Titre traduit

    The use and improvement of adenovirus as a viral vector for gene transfer


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  • Résumé

    Les adénovirus recombinants (AdR) humains de type 2 et 5 permettent de transférer efficacement des gènes dans des cellules quiescentes ou à prolifération lente. Nous avons testé et démontré la faisabilité du transfert de gènes par Ad dans les cellules du système nerveux central in vitro et in vivo, à l'aide d'un AdR porteur du gène marqueur LacZ. Suite à ces résultats, nous avons entrepris la construction d'un AdR porteur de l'ADNc de la tyrosine hydroxylase (TH) humaine, une des enzymes catalysant la synthèse de dopamine, neurotransmetteur déficient chez les patients atteints de la maladie de parkinson. Ce virus a été injecté par voie stéréotaxique dans le striatum de rats modèles de la maladie de parkinson. L'expression de la TH dans tout le striatum et une amélioration significative du comportement des animaux traités ont été observées durant les deux semaines suivant l'injection. L'analyse à long terme de l'efficacité du traitement n'a pas été entreprise car nous avons constaté au cours d'expériences parallèles que l'activation du système immunitaire de l'hôte contre les cellules infectées induit l'extinction de l'expression du transgène environ un mois après injection dans certaines lignées de souris et de rats, ce qui a mis en évidence la nécessité d'améliorer le vecteur adénoviral. Nous avons développé une stratégie visant à déléter les régions essentielles E1 et 44 dans le génome des AdR, dont les fonctions sont indispensables pour la transactivation de la transcription des régions précoces, pour la réplication virale et pour la maturation des transcrits tardifs. Des lignées cellulaires exprimant simultanément les régions E1 et E4 ont été établies et ont permis la construction de virus délétés pour ces deux régions et porteurs du gène bactérien LacZ. La caractérisation in vitro et in vivo de ces nouveaux vecteurs est en cours, et permettra de confirmer ou démentir les espoirs placés dans ce vecteur dans le cadre de la thérapie génique, en particulier pour le traitement des maladies neurodégénératives.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (185 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliog. p. 150-183 (360 réf.)

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TH 60714
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