Relation entre la structure d'esters ortho-phtaliques et l'induction de la proliferation de peroxysomes hepatiques, evaluee in vitro, chez le rat

par MICHAEL PAITRY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de G. TAINTURIER.

Soutenue en 1995

à Dijon .

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  • Résumé

    La complexite de certains melanges de plastifiants d'emballages a usage alimentaire ne permet pas l'etude toxicologique de chaque composant, imposee par la reglementation. L'homogeneite structurale justifiait l'utilisation des methodes de relations structure-activite quantitatives (qsar). Les plastifiants concernes sont des phtalates de dialkyle qui presentent une chaine alkyle ramifiee (c7-c10). Les connaissances sur le metabolisme de ces composes ont conduit a la synthese de 15 phtalates de monoalkyle. La potentialite de ces composes a ete evaluee en cultures primaires d'hepatocytes de rat. Le facteur d'induction de la b-oxydation peroxysomale a ete utilise comme indicateur de la proliferation de peroxysomes hepatiques. Ces composes ont ete groupes en 3 classes d'activite et leur structure a ete modelisee en 3 dimensions pour permettre la simulation de proprietes moleculaires. L'utilisation de methodes d'analyse statistique (acp et ad) a conduit a une discrimination des classes d'activite en fonction de la surface moleculaire puis a la creation d'un crible de prediction. L'etude realisee sur des acides carboxyliques ramifies, derivant des alcools d'esterification des diesters phtaliques, indique des variations de la potentialite en fonction de la longueur de la chaine alkyle, de l'emplacement de ramifications et de la taille du groupe. Ces variations etaient moins visibles pour les phtalates de monoalkyle. Un crible base sur l'indice d'autocorrelation 3 d d'ordre 5 et l'indice de kier chiv4 p/c est propose pour la prediction de la potentialite d'acides carboxyliques a chaine alkyle ramifiee. L'utilisation selon un mode operatoire standardise du modele in vitro a donc permis la constitution de banques de donnees qsar puis la realisation de cribles utilisables pour la prediction de la potentialite de diesters phtaliques. Ces resultats encourageants accreditent le role que les methodes qsar pourraient jouer dans les decisions reglementaires visant a assurer la securite des consommateurs


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  • Détails : 181 P.
  • Annexes : 192 REF.

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