Aspects genetiques et biologiques de la predisposition hereditaire au cancer du sein : brca1 et p53

par PHILIPPE LALLE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de M. OZTURK.

Soutenue en 1995

à Clermont Ferrand 2 .

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  • Résumé

    Chez les femmes environ 5% des tumeurs mammaires ont une composante genetique hereditaire. Deux genes majeurs de predisposition hereditaire au cancer du sein, sur lesquels ont porte successivement nos travaux, ont ete identifies: brca1 et p53. Par etude de liaison genetique avec des marqueurs microsatellites, nous avons defini plus precisement le locus brca1 et son implication dans les familles a cancer du sein avec ou sans cancer de l'ovaire associe. La determination de l'allele deletere a permis l'identification des individus predisposes dans les familles et, dans un cas, un diagnostic precoce de cancer du sein. Dans les tumeurs de ces familles, des pertes d'heterozygotie touchant l'allele de brca1 non lie a la maladie ont ete mises en evidence, suggerant une action de type de gene suppresseur de tumeur. Le second gene, p53, est frequemment mute dans les tumeurs. La proteine p53 est notamment impliquee dans l'induction de l'apoptose et l'arret du cycle cellulaire a la transition gl/s. Nous avons recherche des mutations germinales de p53 dans les lymphocytes de patients presentant une histoire personnelle ou familiale de cancers. Deux mutations ont ete decouvertes et utilisees dans les travaux ulterieurs. Nous avons ensuite utilise un modele de lignees lymphoblastoides immortalisees par le virus d'epstein-barr. En culture a long terme, ces cellules maintiennent un caryotype normal et l'heterozygotie sur tous les loci analyses et, apres action de genotoxiques (rayons x et adriamycine), une reponse p53 de type sauvage (accumulation de p53, transactivation de p21waf1/cip1, arret du cycle cellulaire). Les cellules presentant un allele p53 mute ne different pas des cellules normales. Enfin, nous avons etudie la reponse p53 apres action des uv: celle-ci presente plusieurs singularites qui pourraient refleter la participation directe de p53 dans la reparation de l'adn


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Informations

  • Détails : 216 P.
  • Annexes : 530 REF.

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