Mise au point et validation d'un modèle de foie isolé perfusé de rat atteint d'une insuffisance hépatocellulaire associée à une hypertension portale

par Sylvie Dupin

Thèse de doctorat en Pharmacologie. Pharmacocinétique

Sous la direction de Georges Houin.

Soutenue en 1994

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le foie etant l'organe majeur du metabolisme des xenobiotiques, une modification de la pharmacocinetique des medicaments est attendue lors de perturbations de la fonction hepatique. Une etude des modifications metaboliques et hemodynamiques pour des molecules a fort et faible coefficient d'extraction hepatique a ete realisee en utilisant parmi les differents types d'atteintes hepatiques, la cirrhose associee a l'hypertension portale. Notre travail a consiste a mettre au point et a valider le modele de foie de rat isole perfuse dans le cas d'une insuffisance hepatocellulaire associee a une hypertension portale. La cirrhose est obtenue par administration chronique de tetrachlorure de carbone. Quatre molecules couramment utilisees pour l'etude de la fonction hepatique, trois substances a fort coefficient d'extraction hepatique (vert d'indocyanine, bromosulfophtaleine et propranolol) et un medicament a faible coefficient d'extraction (antipyrine) ont ete testees. Ce modele presente l'avantage de ne pas tenir compte de facteurs tels que l'absorption, la distribution ou l'elimination par des voies non hepatiques. Notre etude a confirme l'importance de realiser une bonne perfusion et de maintenir une parfaite viabilite du foie pendant toute la duree de l'experimentation. Les resultats pour ces quatre molecules ont ete compares a ceux obtenus lors d'etudes preliminaires in vivo sur animaux entiers anesthesies. Pour les deux modeles, les quatre molecules presentent des modifications de leurs parametres pharmacocinetiques d'autant plus importantes que l'atteinte hepatique est fortement installee. Elles se traduisent par une diminution de la clairance totale et du volume de distribution a l'etat d'equilibre et par une augmentation de la demi-vie d'elimination et de l'aire sous la courbe. Ce travail a demontre que le foie isole perfuse peut etre considere comme un bon modele d'etude de la pharmacocinetique des medicaments notamment lors d'atteintes de la fonction hepatique

  • Titre traduit

    Elaboration and validation of the isolated perfused liver model for rats suffering from hepatocellular disease associated with portal hypertension


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  • Cote : 1994TOU30206

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